结核病的现状：健康，结核病

本文介绍了结核病的流行现状与影响结核病传播的危险因素，重点回顾结核病的认识历史以及人类防治结核的发展历程，简要概述结核病的病原、病理学特点，最后展望全人类合作共抗结核的前景。

抗酸染色阳性的结核分枝杆菌，图片来源：Wekipidiahttps://en.wanweibaike.com/wiki-Meningeal tuberculosis

一、结核病的流行现状

结核病是严重危害人类健康的重大传染病之一，也是目前唯一入围全球十大死因的单一性传染病，虽然被列为乙类传染病，但在单一传染性疾病中排名第一，位列艾滋病之前，比结核病危害更严重只有两种甲类烈性传染病：鼠疫和霍乱。2018年，全球范围内约有1000万结核病新发病例，约有120万例人类免疫缺陷病毒（HIV）感染阴性者死于结核病，HIV感染者中约25.1万死于结核病[1]。

各国结核病的流行情况差异很大，年发病率从5/10万到500/10万不等；不同性别和年龄的人群都会受到结核病影响， 其中15周岁以上的男性占2018年全部新发病例的57%[1]。同年，据估算我国新发结核病87万例，占全球新发病例的9%，且有近4万人死于结核病[1]，仅次于印度，成为全球结核病第二高负担的国家[1][2]。

二、结核病认识历史

岁月悠悠七万载，贫寒富贵尽折伤。

咳咳血染门前草，叹叹飞花落雨塘。

病骨恹恹泉路近，孤坟岁岁断人肠。

凭君莫怨当年事，历代医家未有方。

如歌谣所述，结核病是一种有着悠久历史的疾病，根据科学研究追溯其来源，发现病原体来源于7万年前非洲的史前人类中，已影响人类数万年之久。在公元前2400年的埃及木乃伊中也发现了结核结节的存在。我国对结核病的记载起始于商、周，华佗在其《中藏经》中就曾提出“痨病”传染之说。古时人们对其认识有限，常有莫名恐慌及偏执迷信，才会出现“人血馒头”治“痨病”之说。自古以来，有不少名人因结核病离世，比如我国现代文学奠基人鲁迅先生、建筑学家林徽因，以及波兰著名作曲家肖邦等。

鲁迅先生的小说《药》中关于民间治疗结核的场景，病榻上的愁容、馒头上滴落的人血仿佛都在诉说着人类认识结核病那艰辛曲折的历程（图片引自网络）。

1546年，意大利医生Fracastorius提出现代传染病理论，认为结核病是由肺里面看不到的细菌引发的。到17世纪，通过对尸体的解剖，人类开始了解结核病的解剖学与病理学特征。

1679 年，Sylvius在“Opera Medica”中提到了结核的特征性病变——结核结节；

1702年，法国的Manget描述了粟粒性结核的基本特征。最早关于结核病具有传染性的描述在17世纪意大利的医学文献中可以找到。

1720年，英国医生Benjamin Marten推测， 结核病是由一种非常微小的生物引起的，这种生物一旦在体内驻足就会引起病症。他还认为，与结核病人同睡、同吃、同饮，一个正常人也能够被传染结核病。

1839年，德国医学教授Johann Lukas Schnlein将该病命名为“结核病”。

1882年3月24日德国科学家罗伯特·科赫在柏林生理学大会上宣布发现了“结核分枝杆菌”，解开了结核病的疑团，为困扰人类数千年的结核病提出了真正的治疗办法。他提出了研究传染病病原体鉴定的经典原则——科赫法则，为人类医学事业做出了巨大贡献：第一，这种微生物必须能够在患病动物组织内找到，而未患病的动物体内则找不到；第二，从患病动物体内分离的这种微生物能够在体外被纯化和培养；第三，经培养的微生物被转移至健康动物后，动物将表现出感染的征象；第四，受感染的健康动物体内又能分离出这种微生物。

1993年，为纪念罗伯特·科赫发现结核分枝杆菌100周年，世界卫生组织通过了“全球结核病紧急状态宣言”积极宣传结核病防治的重要性，并将每年3月24日定为世界防治结核病日。

1982年3月24日，为了表达中国人民对罗伯特·科赫这位细菌学家的敬仰和怀念之情，中华人民共和国邮电部发行一套《罗伯特·科赫发现结核杆菌一百周年》纪念邮票，全套1枚[3]。

三、结核分枝杆菌病原学认识

结核分枝杆菌菌体细长略弯曲，大小约1~4 μm × 0.4 μm，呈单个、分枝状或团束状排列，无鞭毛，无芽孢，有菌毛。在电镜下可看到菌体外有一层较厚的透明区，为微荚膜，在静置培养状态下和感染机体内易形成。其可发生形态、菌落、毒力及耐药性等变异。在陈旧病灶和临床标本中的结核分枝杆菌形态常不典型，可呈颗粒状、串珠状、短棒状、长丝形等。在一些抗生素、溶菌酶的作用下，结核分枝杆菌可失去细胞壁结构而变为L型细菌，其菌落也可由粗糙性变成光滑型。在人工培养基上长期连续传代，其毒力可减弱。

结核分枝杆菌是导致人类结核病最重要和最常见的病原体。以肺部感染最为常见，主要通过在肺部巨噬细胞内定植引发局部肉芽肿性炎症，称为肺结核。此外，结核分枝杆菌可在全身除了牙齿、毛发及指甲以外的所有组织器官中定植，引起疾病[4][5]。

感染结核杆菌后，除极少数免疫力低下人群感染后即发病（外源性感染发病），绝大多数感染者会进入一个长期稳定的持续性感染状态，其中有5~10%可能在一生中某个时刻发生活动性肺结核，因此慢性持续性感染人群是一个庞大的潜在患者库[6][7]。随着年龄增长，机体免疫力下降以及其他原因导致的免疫力低下（如HIV感染，服用免疫抑制剂等）是导致内源性复燃发病的主要危险因素。

初次感染肺结核的免疫反应，显示了结核分枝杆菌的入侵过程以及机体的超敏反应。引自Robbins basic pathology 10th edition

四、结核病的病理及临床特点

结核病的典型病理改变是肺部的慢性肉芽肿性炎症，往往呈干酪样坏死。侵染肺泡的结核分枝杆菌被巨噬细胞吞噬后能胞内增殖，引发局部炎症（变态反应）、形成结核结节；当变态反应过强时，肺实质被破坏，病灶以干酪样坏死为主。

结核病的具体病理改变及结局根据患者免疫力不同而变化，对于免疫力较强的患者，肺部炎症以渗出为主，较易溶解吸收、消散愈合；当局部变体反应过强或患者免疫力较弱时，则形成结核结节，伴有中央淡黄、质地松软、状似奶酪的干酪样坏死，当患者免疫力低下时，仍可复发感染、浸润播散[4]。

结核病引发的肺部干酪样坏死，可见病灶中央充满质地松软、状如奶酪的坏死组织碎片，引自Robbins basic pathology 10th edition

临床将结核病分为原发性和继发性两类。原发性结核病为初次感染结核分枝杆菌后引发，X射线观察，病灶状如哑铃、多位于上肺下部、下肺上部，预后较好。继发性结核由原发感染过程中肺内遗留下的潜在性病灶重新复燃或结核杆菌再次感染所引发，根据炎症病变特点又分为局灶型、浸润型、慢性纤维空洞型结核以及结核球等，不同类型的发病部位和特征各异，总体预后较差。结核分枝杆菌还可通过血液播散并感染其他组织器官（如腹膜、咽喉、肠道、骨关节等），引发肺外结核病[8]。

五、结核病的传播

传染病在人群中流行的三个生物学环节是传染源、传播途径和易感人群。对于结核病来说也一样，针对这三方面做好防护就能够很好的预防结核病发生。

结核病的传染源 结核病的传染源主要为排菌的结核病患者。当这类患者咳嗽、打喷嚏或大声说话时，其肺部病灶中的结核分枝杆菌就会随呼吸道分泌物排入空气中，排入空气的结核分枝杆菌若被易感人群吸入，则会引起感染，形成原发病灶。结核病患者是否为结核病的传染源，取决于其向外界排放结核分枝杆菌的能力。许多肺外结核患者体内也含有大量病原体，但由于其病变部位主要在体内，破溃或排出到体外的可能性极小，因此不属于主要传染源。事实上，即便是肺结核患者，也并非都会向外排菌。

结核病还是人畜共患传染病，哺乳类动物如牛、羊、猴、猪、猫、狗等都可感染结核分枝杆菌，而其中牛是最重要的动物传染源。

结核病的传播途径 结核病的传播途径包括呼吸道、消化道等，其中呼吸道感染是结核病最主要的感染途径，可在空气中悬浮较长时间的飞沫传播是最常见的传染方式。1921年，Flugge证实了肺结核患者谈话和咳嗽时可排出含有结核分枝杆菌的飞沫；1967年，Loudon报道，存在于空气飞沫中的结核分枝杆菌在被排出体外后6小时仍能有半数存活。总体上看，离传染源越近飞沫就越多，近距离接触咳嗽、咳痰的肺结核患者为最主要的被感染方式。除此之外，结核患者的痰液中也存在大量的结核分枝杆菌，痰液暴露于空气中逐渐干燥，可形成再生气溶胶并随尘埃飞散传播。结核分枝杆菌在干燥的痰中可存活6~8个月，随尘土飞扬在空气中的结核分枝杆菌可保持传染性8~10天。因此，尘埃传染亦不容忽视。

结核病也可通过消化道传播，虽然由于胃酸的存在，消化道对结核分枝杆菌有较强的抵抗力，但若大量结核分枝杆菌进入消化道，仍有可能引起感染。我国内蒙古的消化道结核患者多数是因饮用了未经煮沸的牛奶致病的[9]。

结核病的易感人群 人群对结核分枝杆菌普遍易感，免疫力低下者对其抵抗力更弱。我国自1979年以来先后进行的5次结核病流行病学调查表明，肺结核的患病率随年龄增长而升高，并在60~70岁达到高峰，老年人患结核的频率为儿童的26倍，比正常成年人高70%。可见年龄为结核病的重要危险因素。此外，其它原因导致的免疫抑制状态也会增加患结核的风险，HIV合并感染、长期应用糖皮质激素、糖尿病患者等免疫力低下人群更易感染结核分枝杆菌，并且可能导致更严重的病情，应特别注意防护[10]。

六、结核分枝杆菌的检测

病原学检测是结核病诊断的金标准。结核分枝杆菌的检测方法主要是痰涂片和痰培养技术。除此之外，还有结核菌素皮肤试验、IFN-γ释放试验等免疫学检测技术可用于结核分枝杆菌感染的检测。另外，随着技术的进步，新出现的分子诊断技术使更快速的结核病早期诊断成为可能[4]。

七、结核病的预防

自1982年科赫发现结核分枝杆菌，找到结核病的病因之后，研制预防结核病的疫苗就成为了各国科学家孜孜以求的目标。截至目前，唯一被广泛认可的结核疫苗就是卡介苗，目前其已在众多国家采取强制接种，也被纳入了我国新生儿计划免疫中。

“卡介苗”中的“卡介”二字取自其发明者的名字，即法国细菌学家卡尔莫特和介兰。1907年，二人将一株从牛身上分离出来的牛结核分枝杆菌接种在牛胆汁马铃薯培养基上，经过多代培养后，他们发现此结核分枝杆菌的毒力逐渐减弱，传至60代后，已不能使小牛发病。但结核分枝杆菌增殖较慢，经过13年的不懈努力，到1921年才终于培养至230代，并且首次尝试用于人体。作为减毒疫苗，卡介苗在注入人体后并不会使人类患结核病，而只会产生有限温和的病症，同时激发人体产生抵抗结核菌感染的免疫力。我国早在1928年就将卡介苗引入国内，并一直沿用至今[11]。越来越多的研究证据表明，卡介苗能有效保护儿童，但对成人保护能力较弱，因此研制新疫苗或优化卡介苗已成为当前预防领域的研究热点。

对于已经感染结核分枝杆菌并且具有高发病风险的人群进行预防性治疗可以有效的降低发病风险，实现60~90％的保护效果[12]，是降低结核病发病率的直接手段，也因此成为欧美国家结核病综合防控策略的重要组成部分。

八、展望未来 全球合作共抗结核病

联合国可持续发展目标与世卫组织的《终止结核病战略》中指出到2030年终止结核病流行。根据《终止结核病战略》，2020年的目标是全球因结核病死亡人数减少35%，结核病发病率减少20%，且没有结核病患者及其家庭因结核病面临灾难性的支出。2030年的目标是全球因结核病死亡人数较2015年减少90%，结核病发病率（每年每10万人中新增病例）较2015年减少80%。

2017年11月，世卫组织和俄罗斯政府于2017年11月主办了第一次全球结核病部长级会议，联合国所有成员一致通过了一份政治宣言，其中重申了对可持续发展目标与世卫组织的《终止结核病战略》的现有承诺，并增加了四个新的全球目标，包括2018~2022年，治疗4000万结核病患者；2018~2022年，为至少3000万潜伏结核感染者提供结核病预防性治疗；截至2022年之前，每年至少筹措130亿美元用于普及结核病的诊断断、治疗及护理；每年至少筹措20亿美元用于结核病相关研究。这份政治宣言还要求联合国秘书长在世卫组织的支持下，于2020年向联合国大会提交一份关于全球和各国进展的报告，作为2023年结核病问题高级别会议进行全面审查的基础。该政治宣言同时要求世卫组织总干事继续制定结核病多部门问责制框架，并确保其及时实施。

2018年9月26日，联合国举行了有史以来第一次关于结核病问题的高级别会议，将关于结核病流行现状及如何终止结核病的讨论提升到了国家元首和政府首脑级别。

2019年5月，世卫组织发表了结核病多部门问责制框架。目前各国正积极支持、利用该框架。

实现《终止结核病战略》设定的2020年及2030年目标，需要各国提供结核病治疗的相关服务、开展多部门协作、消除影响结核病疫情的各种不利因素，而上述种种，只能在全民健康覆盖的背景下展开。全民健康覆盖意味着每个人都可以获得所需的医疗卫生服务而不必蒙受灾难性支出。联合国可持续发展目标是到2030年实现全民健康覆盖。为实现《终止结核病战略》2030年目标，全球结核病发病率的年下降速度需要在2025年之前加快到17%，为实现这一目标，需要开发降低结核感染风险的疫苗、研制在全球17亿潜伏感染人群中降低活动性结核病风险的疫苗，在服务点使用的结核病快速诊断工具，制定更简单、用时更短的结核病治疗药物方案。截至2019年8月，有23种药物、多种联合用药方案和14种候选疫苗正在开展临床试验。最近，在有潜伏性结核感染证据的个体中开展的2b期临床试验发现，M72/AS01E候选疫苗针对结核病有保护机制。如果临床III期试验证实了这一发现，该疫苗将改变全球结核病预防工作。根据世卫组织治疗行动小组公布的最新数据显示，2017年结核病研发经费为7.72亿美元，远低于联合国结核病问题高级别会议设定的每年至少投入20亿美元的目标[1]。

后记

往事越千年，在抗击结核病的漫长道路上，人类艰难前行、不断突破。世界各国的医学工作者在认识结核病的道路上竖起过一座座丰碑，一系列辉煌成果如抗生素的发现、卡介苗的问世等也曾一度沉重打击结核病，使结核分枝杆菌几近销声匿迹、不再猖獗。但随着结核分枝杆菌耐药性增加以及各种危险因素暂时无法消除，这种全球性传染病再次成为人类挥之不去的梦魇。如果把结核病比作伏地魔威胁世界的梦魇，庞大的潜伏感染人群、艾滋病的传播、东南亚地区的贫穷与营养不良、科研经费不足等就是维持其苟延残喘的魂器。展望抗击结核的未来，魂器不除、梦魇不散。

2030年消灭结核，是人类抗击传染病的里程碑式目标。为了实践这一宣言，各国在密切合作的基础上需要稳步推进全民健康覆盖、增加针对潜伏感染人群的疫苗研制、诊断治疗的经费投入。在抗击结核的道路上，全人类有共同的历史遭遇、共同的发展任务、共同的战略利益，只有在人类命运共同体的背景下展开行动、共同战疫，一个更加安宁繁荣的世界才能从结核梦魇中苏醒。

参考文献：

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Treatment of latent tuberculosis infection: a network meta-analysis.

Ann Intern Med. 2014, 161: 419-428

此作品由科技部引进国外智力管理司推荐

来源：北京大学基础医学院 病原生物学系 鲁凤民教授团队

作者：杨丹丽、席婧媛、贠泽霖

编辑：吴桐

审核：王飞

图片来源于网络

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