埃博拉疫苗有什么用？埃博拉疫苗为何一波三折

这是2019年8月5日在刚果（金）戈马拍摄的医务人员为一名儿童接种埃博拉疫苗的资料照片。 （新华社/路透/图）

实验室的意外

德国实验室的一场事故，意外地成为埃博拉疫苗的人体试验和紧急使用的绝佳案例。

2009年3月12日，一名德国研究者在P4实验室接触埃博拉病毒时刺到了手指，尽管当时没有出血，但她戴着三层手套的皮肤被刺破了。她被紧急带往汉堡大学医学中心，并与加拿大和美国的研究人员联系，看看是否有挽救措施。

经过多轮风险评估，研究人员列举了9个关键点，认为应该立即接种加拿大和美国科学家研发出的埃博拉疫苗（rVSV-ZEBOV），她本人也同意。此前的一些动物试验表明，在接触病毒的48小时内接种，仍然会产生抗体，但在这位实验室人员之前，该疫苗从未在人体身上接种过。

因为烈性病毒的致死风险，加拿大政府同意提供这种实验室疫苗，装有疫苗的包裹在第一个电话会议结束后从加拿大发出，3月14日上午抵达汉堡。事故发生的48小时后，该研究员在隔离舱内接种了这一疫苗。她本人也随之成为研究人员密切关注的受试者。

3月15日，该研究员出现发热和肌肉疼痛，医务人员没有对她进行治疗，他们希望确认这是由于感染埃博拉病毒症状发作，还是注射疫苗后的常规不良反应。当晚她的发烧减退，之后被严密监测的21天内，她没有任何埃博拉感染症状，最终平安出院了。

直到今天，科研人员仍无法确认该研究员究竟是没有感染埃博拉病毒，还是有了感染但被紧急使用的疫苗拯救了，尽管多数人倾向于相信她没有感染。

但这场跨越国界的紧急使用给埃博拉的人体试验奠定了基础，也证明了该疫苗在人身上没有明显的副作用。

直到2014年，美加两国科学家研究出的VSV埃博拉疫苗始终没有走出实验室。对于所有为这一疫苗付出心血的研究者来说，这仍然只是一个被束之高阁的科学想法而已。

其间，为了推荐这一研究最终上市，温尼伯实验室将这一模型申请专利，并将这一载体授权给了惠氏公司。之后，他们开始大规模寻找药企合作，希望推动疫苗进入到临床开发阶段。

谈了大大小小无数个公司后，只有一家名为BioProtectionSystemsCorp.的小公司（NewLinkGenetics的子公司）感兴趣，以20万美元的低价将专利权买走，宣称将推动这一疫苗进入到临床开发阶段。不过对于BioProtection来说，这只是一个增加他们资产组合的商业决定。BioProtection后来被LumosPharma公司收购，且它们从未推动过埃博拉疫苗的临床开发。

“埃博拉疫苗的市场需求一直不大。如果大量生产，他们要卖给谁呢？”埃博拉疫苗的研发者之一盖斯伯特教授很明白，“有时候只有更大的危机来临，才能引发人们讨论。”

几年之后，盖斯伯特的预言一语中的。

新的暴发

如开头所述，最新的埃博拉疫情暴发是在2013年底。一开始人们以为只是霍乱，直到2014年1月，死亡男童的几名直系亲属也出现了类似疾病并随之死亡，多名医务人员也被感染致死。

根据世卫组织的回顾，多个因素导致这次疫情被低估了。尽管病例已从几内亚输入利比里亚和塞拉利昂，但没有人认识到这是埃博拉病毒，更没人正式报告给世卫组织，这两个国家的疫情都先是静静发生了数周，直到传播链大量增多、病毒进入首都和省会城市，并且由于感染人数众多已难再追踪时，才最终引起了人们的注意。

2014年3月21日，世卫组织合作中心、法国里昂的巴斯德研究所确认病原体是一种丝状病毒，并将诊断范围缩小为埃博拉病毒病或马尔堡出血热。

第二天，实验室确认病原体是扎伊尔种属，是埃博拉家族中最致命的一种病毒。同一天，几内亚政府向世卫组织发出关于埃博拉病毒病疫情的预警，当时对疫情的描述是“迅速发展”。

3月23日，世卫组织网站在公布了疫情，当时官方报告有49例确诊和29例死亡，在这一周结束前，疫情已经从乡村蔓延到了城市，几内亚的首都出现了确诊病例。

又一位关键人物盖瑞·库宾格（GaryKobinger）出现了，他不仅研发了一种埃博拉的治疗药物ZMapp，还推动了埃博拉疫苗真正进入临床试验，并最终走向成功。

作为加拿大温尼伯国家微生物实验室特殊病原体部门负责人，他得知消息后立即联系世卫组织，希望能将该实验室之前研发的rVSV-ZEBOV疫苗投入使用，帮助西非遏制疫情。

世卫组织的第一反应是拒绝，理由是实验室药物太不成熟，无法此时用于人体。之后，另一款由美国国立卫生研究院（NIH）开发并进入到临床阶段的埃博拉候选疫苗(cAd3-ZEBOV)也同样遭受了世卫组织的拒绝，“没有人对该疫苗表示出兴趣”。

但盖瑞·库宾格不想就此放弃，他试图找到支持者。

当时，除了世卫组织、美国疾病控制与预防中心、欧洲联盟委员会等国际援助机构，无国界医生组织（MSF）也一直在密切关注疫情，并不断和世卫组织及其他机构强调，西非当地的情况正在迅速恶化，急需采取措施。

盖瑞·库宾格找到MSF的ArmandSprecher博士，说服他一同推动疫苗临床试验。

临床试验开始

2014年8月，病例有增无减，世卫组织宣布此次疫情为全球卫生紧急事件。几天后，加拿大政府宣布愿意捐赠实验室的rVSV-ZEBOV疫苗。

其间，还出现了反对使用该疫苗的插曲：一些人说，向西非埃博拉患者提供从未给人使用过的药物是不道德的，同时，因为西非地区薄弱不堪的医疗状况，临床试验的安全无法保障。有人还举例1996年那场导致11名儿童死亡、大量儿童失聪的脑膜炎药物事件支持此观点。

疫情规模不断扩大，世卫组织不得不召开紧急会议，鉴于埃博拉病毒带来的巨大威胁和恶劣影响，专家组最终得出结论：尝试使用实验性疫苗和疗法是“道德上的当务之急”，但前提是要开展安全性评估临床试验并确定出适用的剂量。

联合小组的规模很强大，从世卫组织网站查询可知，rVSV-ZEBOV的试验由世卫组织资助，并得到以下方面的支持：威康信托基金会、英国国际发展部、挪威外交部、挪威公共卫生研究所（通过挪威研究理事会提供支持）、加拿大政府（通过加拿大公共卫生局、加拿大卫生研究院、国际发展研究中心和外交、贸易和发展部提供支持）以及无国界医生组织。

之后，三个疫情最严重的国家——几内亚、利比里亚和塞拉利昂，都表示愿意在本国范围内进行埃博拉疫苗的人体临床试验。

盖瑞·库宾格的团队也开始往返西非，帮助当地构建临床试验的基础设施。

一个关键问题出现了，rVSV-ZEBOV疫苗的持有者NewLink公司此前从未进行过一项临床试验，当世卫组织宣布要在非洲进行临床试验时，他们完全傻眼了。很明显，NewLink不具备相应的专业度和能力来承担这项工作。世界卫生组织和包括美国政府在内的其他机构，需要寻找一家更有经验的制药公司作为合作伙伴。

潜在的候选人并不多。

据报道，几个有相关疫苗开发经验的大型药企中，赛诺菲没有合作意向，诺华也在当年早些时候将疫苗部门出售给了葛兰素史克，而葛兰素史克正在加紧研发自己的埃博拉疫苗，强生的疫苗部门虽然也在研发埃博拉疫苗，但进展太慢。最终，专家组选定了默沙东公司（在北美称为默克），它有与VSV疫苗类似的疫苗生产经验和相应的专业度，也了解如何规模化量产和管理整个规模化量产的过程。

“我们知道如何规模化生产疫苗，了解生产这一疫苗所需要的技术，也有能力去完成。”默沙东首席患者官朱莉·葛伯丁说。

2014年9月30日，美国得克萨斯州达拉斯通过航空从西非输入了首例埃博拉病例。

埃博拉走出非洲到了北美，所有人都意识到这一事件的紧迫性，之后谈判进展迅速。2014年11月24日，默沙东公司和NewLink达成协议，将向NewLink支付5000万美元，以研究、开发、制备和分销疫苗。

与此同时，美国NIH和加拿大卫生局研发的两种埃博拉候选疫苗都在西非开始了人体试验。

当进行临床I、II期试验的研究人员着手进行数据分析时，另外一部分研究人员开始准备关键性的III期临床。I、II期试验是为了确定疫苗是否安全，III期临床试验段将大规模检验它在人体是否真的有效。

建立“人群免疫屏障”

2015年3月7月，rVSV-ZEBOV疫苗在几内亚开始III期临床试验，但随着疫情的减退，病例数不断减少，对试验方案的设计提出了严峻考验。

研发团队创造性地采用了一种临床试验设计，即所谓的“环围接种”方法——同样的方法曾被用于消灭天花。

即当诊断出新的埃博拉病例时，研究小组对过去3周内可能与该病例有接触的所有人进行跟踪，包括同住在一起的人，被病人探访过或与病人、其衣服或内衣裤有密切接触的人，以及某些“接触者的接触者”，总共确定了117个组（或“环”），每个组平均由80人构成。

一开始，研究者立即或在3周后对各“环”进行随机疫苗接种，并且仅向18岁以上的成年人提供疫苗。在发布中期结果显示疫苗效力后，便立即为所有“环”的人群提供疫苗，同时试验还对6岁以上的儿童开放。

随着试验的进展，相关的数据表明疫苗开始起作用，曾出现顽固传播的社区不再产生病例。2014年到2016年在几内亚进行的一项随机分组疫苗接种研究中，3537名实验室确诊的埃博拉患者的接触者，以及接触者的接触者接受了“立即”或“21天延迟”的疫苗接种。

通过对2108名立即接种组和1429名延迟接种组的病例比较，研究人员确定疫苗对出现症状未超过10天的患者100%有效。在“立即”分组中，未观察到埃博拉感染发作，而在“21天延迟”分组中，仅观察到10例发病病例。

负责进行该试验的WHO埃博拉药物研发组带头人肯尼博士（Marie-PauleKieny）公开介绍：“这一结果证明了面对埃博拉病毒的威胁，该疫苗具有100%的抵抗能力。”

他进一步解释：“如果在将来埃博拉病毒卷土重来，因为有了这个疫苗，我们准备好了应对的手段。”根据他的实验室推算，如果有新的埃博拉疫情出现，通过适时的疫苗接种，未感染人群有近90%的免疫率。

WHO数据和安全监测委员会也正式得出结论：疫苗起作用了，并建议医务人员尽快为接触过埃博拉病毒感染者的人接种疫苗。

除了在那些接种疫苗的人中表现出高效力之外，该试验还显示，通过环围疫苗接种方法（所谓的“人群免疫屏障”）还可间接保护环内的未接种人群免受埃博拉病毒感染。

不到一年的时间里，研究人员完成了从首个人体剂量研究到三期药效研究的全阶段试验——正常情况下，这一时间长达6至8年。国际艾滋病疫苗倡导组织的CEO芬博格（Feinberg）感叹，从未有过如此迅速的成功试验。

2015年7月31日，相关试验结果发表在《柳叶刀》杂志上。该杂志的编者按写道，这一试验的进行，不仅证明了研究团队高超的技能，更证明了社会能为被疫情毁坏的国家带来希望，“在此之前，几内亚从未有过这样规模的临床试验”。

2016年12月，埃博拉疫苗临床试验最终结果在《柳叶刀》上公布，显示这一疫苗抵御致命病毒的高度保护性。

2018年春，当埃博拉病毒在刚果民主共和国赤道省暴发时，世卫组织将默沙东捐赠的埃博拉疫苗以“同情用药”的方式在当地接种，自那时起，已有超过26万人接种了疫苗，其中包括刚果民主共和国以及乌干达、南苏丹、卢旺达和布隆迪的6万多名卫生人员和一线工作者。

2019年底，该疫苗分别通过了欧盟和美国FDA的药品批准程序，最终上市。

“虽然这些令人信服的结果对于那些在西非埃博拉疫情期间丧生的人而言已经太迟，但当下一次埃博拉疫情袭击时，我们将不再毫无防御。”WHO埃博拉药物研发组带头人肯尼博士说。

2020年3月，当全球都在抗击新冠疫情时，刚果（金）宣布了该国（也是当时全球）最后一例埃博拉病毒感染者玛西克（Masiko）出院。

然而一个月后，庆祝埃博拉疫情结束的活动还没展开，4月10日，贝尼市又确认了一例新的埃博拉病例，接着变成了6例，其中4人已死亡。6月1日，刚果（金）宣布新一轮埃博拉疫情暴发，这是自1976年以来刚果（金）第11次发生埃博拉疫情。

“疫苗是消灭疫情最好的手段，也是未来预防疫情的重要手段。”Marie-PauleKieny强调，对全世界来说，埃博拉疫情带来的启示是，需要更多关注目前主要影响穷人和贫穷国家的疾病，因为当大流行开始时，没有一个国家和地区能置身事外。

南方周末特约撰稿 李一樱