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猪圆环病毒容易激发哪个病?浅谈猪塞内卡病毒

人气:489 ℃/2024-06-08 11:17:24

一、前言

2002年,研究人员鉴定出一种名为塞内卡病毒的新病毒,并被列为塞内卡病毒属中唯一的代表性病毒。此后至2014年底,关于该病毒的流行病学、发病机制、病理、临床体征和诊断仍未取得任何进展。塞内卡病毒病是由A型塞内卡病毒引起的动物传染病,主要感染猪,对不同年龄阶段的猪都易感。这种疾病起初被认为具有地域性,地域分布有限。北美研究人员或世界范围的研究团队并未广泛的研究该病,尽管这是一种水疱性疾病,可能是由于感染频率低,仅有北美国家报道病例。

在2015年初,巴西、泰国和中国首次暴发了由塞内卡病毒引起的水疱性疾病。同年,研究发现病毒感染与新生仔猪死亡率相关。与此同时,美国也出现了同样的病例。这一系列病例的报道引起了学者的关注,因此,近期关于塞内卡病毒的研究越来越多。

二、历史分类和分子特征

2002年,在美国马里兰州学者从PER.C6(人胚胎视网膜细胞)细胞系中偶然分离出塞内卡谷病毒。研究人员推测该病毒可能是通过使用受污染的胎牛血清或猪胰蛋白酶引入细胞培养物中。由于该病毒是在位于盖瑟斯堡(Seneca Creek State Park)附近的Neotropix公司的实验室中分离的,因此,被命名为Seneca Valley virus(SVV)。

直到2014年,在NCBI数据库中仅有三个完整的塞内卡病毒病毒全基因组序列(GenBank登录号NC_011349,DQ641257,KC667560)。因此,很少有基于病毒基因组的研究,其原型毒株为SVV-001(GenBank登录号DQ641257)。通过构建种系发育树,明确了该病毒的分类学地位——属于小核糖核酸病毒科(Picornaviridae),与心病毒属(Cardiovirus)的亲缘关系较近。2015年,国际病毒分类委员会(ICTV)将SVV更名为“A型塞内卡病毒(Senecavirus A,SVA)”,其所在的属命名为“塞内卡病毒属(Senecavirus)”。

SVV-001具有微小RNA病毒基因组的典型特征,具有标准的L-4-3-4布局,即先导蛋白(L)、P1(裂解VP1、VP2、VP3和VP4四种结构蛋白)、P2(裂解成2A、2B和2C三种非结构蛋白)、P3(裂解成3A、3B、3C和3D四种非结构蛋白)。SVV基因组RNA由大约7200个核苷酸(nt)组成,其中在5’UTR部分中有666 nt,在3’UTR部分中有71nt和poly(A)尾部。该病毒基因组仅有一个开放阅读框(open reading frames,ORF),编码约2180个氨基酸的多聚蛋白。

A型塞内卡病毒基因组结构

对SVV-001的5’UTR序列分析,揭示其有高水平的二级结构。在5’UTR区域具有内部核糖体进入位点(Internal ribosome entry site,IRES),其功能是通过抑制细胞RNA的翻译来独立翻译病毒RNA。406~625 nt序列与丙型肝炎病毒(黄病毒科)的相似性为57.3%,提示该病毒的IRES是IV型。SVA的基因组特征与心病毒属的成员非常相似,特别是与多肽P1,2C,3C和3D相关。其中,2A蛋白的C端存在小RNA病毒科病毒的核糖体跳跃基序NPG↓P,3B蛋白(即VPg蛋白)作为病毒RNA合成的引物,3D蛋白构成RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp),参与病毒复制。然而,SVV-001与心病毒属的2B、3A和IRES类型不同。SVV-001的基因组区2A,2B,3A和3B与所有其它小微RNA病毒科的差异很大。

随着中国,美国,加拿大和泰国不断爆发由SVA引起的水疱性疾病,目前已测定出42株病毒的全基因组序列和15株病毒的部分基因组序列(截至到2017年6月8日)。因此,目前在病毒分子流行病学方面可取得一些进展。结果显示,2015~2016年间,共检测到42个完整的病毒基因组序列,与参考毒株SVV-001具有较高的同源性(93.8%~99.9%)。基于VP1基因,我们可将SVA分为三个拓扑型(见图2):进化枝I包括最初确定的病毒株,包括SVV-001;进化枝II包括1988年至1997年间鉴定的美国病毒株;进化枝III包含2001年至2016年在巴西、加拿大、中国、泰国和美国鉴定的毒株。值得注意的是,在进化枝III内SVA毒株具有明显的地理隔离(来自同一个国家的毒株聚在同一个大进化枝)。尽管原型毒株和目前的SVA毒株之间存在差异,但是在病毒基因组中的遗传变化是否改变了病毒的不同生物学特性,和是否导致了塞内卡病毒感染的出现仍然是未知的。

基于VP1基因构建SVA种系发育树

三、致病性

最初,研究人员认为塞内卡病毒与任何特定的病理学没有关联,对其的研究主要集中在人类癌症治疗中潜在的溶瘤特性。但是,加拿大(2008)和美国(2012)通过RT-PCR在水疱症状的猪仅检测到SVA,提示SVA可能是引起猪水疱病的病原。

2015年之前,研究人员将SVA感染实验猪,但观察不到任何水疱性疾病的临床症状,未能满足科赫法则,因此,研究人员认为SVA不是引起猪水疱病的病原。然而,2015年,学者对9周龄猪感染SVA试验中并观察到水疱病变。之后越来越多的研究证明SVA与猪原发性水疱病(idiopathic vesicular disease,IVD)有关。SVA感染引发的水疱病与口蹄疫(foot-and-mouth disease,FMD)、猪水疱病(swine vesicular disease,SVD)、猪水疱疹(vesicular exanthema of swine,VES)和水疱性口炎(vesicular stomatitis,VS)引起的病变极为类似,根据临床症状,无法对猪的五种水疱性疾病进行鉴别诊断。

早期的SVA分离株对猪无明显的致病性,感染猪不出现临床症状。近年来,越来越多的SVA分离株可以导致猪发病,成年猪感染初期出现厌食、嗜睡和发热等症状,随后鼻镜部、口腔上皮、舌和蹄冠等部位的皮肤、黏膜产生水疱,继而发生继发性溃疡和破溃现象,严重时蹄冠部的溃疡可以蔓延至蹄底部,造成蹄壳松动甚至脱落,病猪出现跛行现象。新生仔猪(7日龄以内)死亡率显著增加(高达30%~70%),偶尔伴有腹泻症状。

四、溶瘤特性研究

SVA不感染人类,但能在具有神经内分泌功能的肿瘤细胞中增殖,且其通过RNA中间体复制,绕过DNA阶段,因此不能整合到宿主细胞基因组中,使得该病毒在肿瘤治疗中使用是安全的。SVA是一种天然的溶瘤病毒,对肿瘤的专嗜性高,可以选择性地感染包括小细胞肺癌细胞(Small Cell Lung Cancer,SCLC)在内的神经内分泌特征的肿瘤细胞以及包括视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤在内的小儿实体肿瘤细胞。在I期临床试验采用静脉注射剂量递增的患者有神经内分泌肿瘤,SVA即使在高剂量(1011病毒颗粒/kg)的给药时,也不会引起严重的不良反应。目前,Neotropix公司将分离到的SVA开发成抗癌治疗药物,NTX-010。

五、展望

SVA在巴西、美国和我国几乎同时发生,说明其从被发现至今,或有进一步扩大和爆发的可能,而作为新发传染病,其潜在影响是不可估量的,不得不引起足够的重视。虽然,目前已经取得SVA的部分进展,但仍有许多问题亟待更多的科学家去解决:

(1)病毒的具体特征,包括其生物学和分子进化,pH稳定性,受体和共受体,细胞大分子,复制周期,环境生存等;

(2)塞内卡病毒流行病学,如病毒如何通过其它非猪储存宿主或媒介传播到其他国家;

(3)仔猪的致病性;

(4)宿主免疫应答,包括初乳中的保护性抗体滴度。

文章来源:中农威特 | 编排:小梅

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