儿童肝炎的早期症状及治疗方法：一文读懂丨儿童自身免疫性肝炎的诊治难点与对策

儿童处于生长发育阶段，肝脏功能和免疫系统都在发育成熟之中，儿童自身免疫性肝炎（AIH ）发病率低于成人，但儿童肝脏更易受到各种感染、药物、中毒、缺血缺氧等诸多因素的损伤，这使得儿童AIH的诊断更加困难。此外，在免疫抑制剂治疗中需考虑其对儿童生长发育的影响，可能存在更多不确定性。本文总结儿童AIH在诊治中的难点及对策，以供读者学习参考。

一、诊断与鉴别诊断

一

诊断

AIH患儿或年轻人比起年长患者，常呈急性起病，病程也相对较为急进。因而对于疑似AIH患儿，就不一定要求诊断前具有6个月以上的临床症状。

快速正确诊断AIH是患儿能早日进行免疫抑制治疗、缓解病情以及改善预后的关键。应尽快根据IAIHG或简化评分系统的评分标准进行各项实验室检查，并进行评分，诊断或排除AIH。2008年IAIHG提出的简易评分方法（表1），主要包括自身抗体和丙种球蛋白水平、肝病理改变和排除病毒性肝炎，可用于AIH的确诊或排除。对丙种球蛋白水平要求较IAIHG评分系统低，IgG高于正常值即计入评分。总评分≥7分为确诊AIH，≥6分为可疑AIH。该评分系统简单、方便，适用于日常临床工作。国内学者将简化评分系统用于AIH患者的诊断，得到较高的特异性和灵敏度（分别为95%和90%），高于以往修正版的IAIHG评分系统。

表1. AIH简化诊断积分系统

虽然简化评分系统起初仅用于成年人AIH的诊断，但证据表明2008年版简化评分系统诊断儿童AIH的特异性和灵敏度亦可分别达到89%和87%，如果除外暴发性肝功能衰竭的AIH患儿，特异性能达到100%。值得注意的是，简化标准确对以暴发性肝衰竭为首发症状的AIH甄别效能欠佳，不过1999年的诊断评分系统可以较好地补充识别此类患儿。因此，遇有该类症状的肝病患儿，建议采用1999年诊断评分系统进行诊断。对于儿童AIH诊断，简化标准中血清IgG可与血清球蛋白水平互换，在未取得血清IgG值或IgG正常时可用血清球蛋白水平代替，不会影响最终得分。

二

鉴别诊断

由于自身免疫血清阳性也可存在于AIH之外的其他疾病，尤其是自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）、慢性乙型或丙型肝炎病毒感染或者肝豆状核变性（Wilson病），因而需加以鉴别。另外，儿童不明原因转氨酶升高，应与EB病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒感染、α-抗胰蛋白酶缺乏、药物诱导的肝脏疾病、肝脏代谢性疾病以及胆管性疾病等相鉴别。

1、自身免疫性硬化性胆管炎（ASC）

ASC具有与AIH相似的自身抗体谱（特别是ANA、SMA）、高IgG和界面性肝炎等一组自身免疫特征，因此，AIH简化评分标准从临床表现、实验室检查方面很难将AIH与ASC相鉴别。不过，ASC在胆道造影中有典型的胆管病变，可依此排除。因此建议，对所有疑似AIH的患儿均需行胆管造影与硬化性胆管炎相鉴别。

2、病毒性肝炎

50%以上的乙型或丙型病毒性肝炎患儿，其ANA或SMA检测阳性，但常呈低滴度；约有5%的慢性丙型肝炎患者为抗-LKM-1阳性。这些患儿的组织学与AIH相像，只是炎症程度较为轻微，可通过检测典型的病毒标志物得到准确的诊断。

3、肝豆状核变性

肝豆状核变性又称Wilson病，是一种由常染色体隐性遗传引起的铜代谢障碍性疾病，主要侵犯儿童及青年。该病特征是引起肝脏的硬化和神经系统基底节区豆状核变性和大脑皮质的萎缩。ANA，有时SMA，也可以存在于该病，但结合高IgG血症和肝组织的炎症表现，可以与1型AIH相鉴别。对于所有疑似病例，均应分析尿、血清以及肝组织的铜含量（铜蓝蛋白），患者*********上出现Kayser-Fleischer色素环也是鉴别诊断的重要证据。

4、自身免疫性多内分泌病-念珠菌病综合征（APECED）

一种单基因的常染色体遗传病，表型多变，大约20%的患儿可发展成类似2型AIH的肝脏病变。该病通常称为1型自身免疫多发性内分泌综合征，主要于儿童早期发病，为自身免疫调节基因（AIRE1）突变引起，以一组器官特异性自身免疫性疾病为特征。最常见甲状旁腺功能减退症和原发性肾上腺皮质衰竭，伴发慢性皮肤黏膜念珠菌感染。

二、治疗

一

治疗时机

可能与诊断上有延误或者是合并有其他免疫病（如ASC）等有关，AIH患儿在就诊时的病情往往比成人更严重，50%以上都已出现肝硬化，并且患儿少见成人患者中所描述的轻度病变。考虑到急进的病情进展、诊治上延误，因此无论症状如何，患儿一旦确诊就应立即开始免疫抑制剂治疗；不过，无炎症活动迹象的晚期肝硬化AIH患儿治疗不一定有效。美国肝病研究学会（AASLD）推荐AIH患儿免疫抑制治疗的指征与成人AIH一致，如果患儿在AIH 诊断或治疗指征上还存有疑问，在启动激素治疗前应咨询肝病专家。

1、即刻治疗指征

（1）AST≥10倍正常上限。

（2）AST≥5倍正常上限以及GGT≥2倍正常上限。

（3）肝组织出现桥接样坏死、腺泡样坏死。

（4）肝脏炎症相关的失能性症状：疲劳、关节痛。

2、可考虑使用

（1）临床症状（疲劳、关节痛、黄疸）。

（2）AST低于5倍正常上限以及（或）γ-GT低于2倍正常上限。

（3）肝组织呈现界面性肝炎。

（4）合并骨质疏松、情绪波动、高血压、糖尿病、血细胞减少症（WBC≤2.5×109/L，或PLT≤50×109/L）。此时，要考虑个体化差异和权衡治疗风险，治疗前应咨询肝病专家。

3、不需免疫抑制治疗

（1）血清AST、γ-球蛋白水平正常或接近正常的无临床症状患儿，非活动性肝硬化或轻微汇管区炎症（汇管区肝炎），但是此类患儿应密切观察3～6个月。

（2）重度血细胞减少症（WBC<2.5×109/L或PLT<50×109/L），或已知患儿硫代嘌呤******转移酶（TPMT）活性完全缺失从而排除硫唑嘌呤治疗的可能。

（3）合并脊椎压迫、精神不正常、脆性糖尿病、未能控制的高血压、泼尼松或硫唑嘌呤不耐受者，一般不建议使用，若病情极为严重或呈快速进展时需要免疫抑制治疗前应对可能的并发症做好充分应对。

二

治 疗

1、免疫抑制

免疫抑制剂治疗对多数AIH患儿有效，可快速控制肝脏炎症和肝细胞的坏死，并减缓肝脏纤维化的进展。单独使用皮质激素或联合硫唑嘌呤治疗可实现临床缓解，改善预后，提高生存率，大约有20%的1型AIH患儿可成功终止治疗，但停药后复发很常见，很多患儿仍需使用硫唑嘌呤维持缓解治疗。

需要谨记的是，儿童AIH治疗方案的建立在一定程度上没有成人那么严谨，由于缺乏随机化、对照以及临床试验，许多中心采用的是成人用药方案，因此有些治疗方案反映了不同中心的个性化偏好。因此，AIH患儿需要长期治疗，但免疫抑制剂治疗儿童AIH的经验还十分有限。

（1）糖皮质激素：糖皮质激素为儿童AIH治疗首选，一般选用泼尼松或泼尼松龙。泼尼松初始治疗剂量1～2 mg/(kg·d)，最大剂量不超过60 mg/d。随后在4～8周时间内逐渐减少剂量，直至达到能维持转氨酶在正常水平的最小剂量为止，通常为0.1～0. 2 mg/(kg·d)，或2.5 mg/d、5 mg/d维持治疗。在治疗开始的第6～8周，需每周检查一次肝功能，以便调整剂量，或是避免严重的激素副作用。

长期使用糖皮质激素对生长发育阶段的儿童有很大不良反应，AIH患儿长期激素治疗也有可能加速肝硬化。因此，部分学者主张皮质激素隔日使用，以减少激素相关的副作用。美国著名的AIH专家Czaja认为儿童AIH治疗需采用皮质激素每日疗法，每日小剂量激素能缓解病情，且对儿童生长发育影响小。目前，每日激素疗法较隔日疗法更多应用于临床治疗儿童AIH。

静脉注射甲泼尼龙治疗儿童AIH较为安全、有效，不良反应少，可缩短转氨酶恢复至正常水平的时间，但目前甲泼尼龙在临床上治疗儿童AIH的应用并不多。长期皮质激素治疗可能会使患儿身体发生表征上的改变，如脸部变圆、背部隆起、皱纹增多、体重增加痤疮、脱发、面部毛发症等相关的副作用。较为严重的副作用有伴发脊椎压迫的骨质疏松、脆性糖尿病、精神不正常、胰腺炎、机会性感染、不稳定的高血压和肿瘤病变，在临床上不常见，一般在单独服用泼尼松（20 mg/d）18个月之后才可能出现。这些副作用是部分患者提前停药的最主要原因。

（2）硫唑嘌呤：泼尼松龙治疗8周都未能获得肝功能的持续性正常，或者是只有高剂量的泼尼松龙才能维持转氨酶水平正常，此时就需要联合硫唑嘌呤。添加硫唑嘌呤的起始剂量为0.5 mg/(kg·d)，无不良反应者可逐渐加至最大剂量2～25 mg/(kg·d)，直至生化指标恢复正常。由于硫唑嘌呤可引起严重黄疸患者的肝细胞毒性，一般不推荐此药为AIH的一线治疗药物，不过85%的患者会慢慢需要添加硫唑嘌呤。

糖皮质激素联合硫唑嘌呤的联合疗法亦可用于AIH起始治疗，该方案是诱导儿童AIH病情缓解及维持治疗的标准方案。条件允许的话，检测硫唑嘌呤代谢产物6-硫鸟嘌呤和6-甲巯基嘌呤对于监控药物毒性和非耐受性有一定的作用，维持6-硫鸟嘌呤浓度相同于炎性肠病的有效水平（目前还不清楚AIH的有效治疗水平）。

硫唑嘌呤联合皮质激素疗法不仅能使患儿病情缓解，转氨酶、血IgG等维持在正常水平，还可逆转AIH患儿的肝硬化。约80%的患儿治疗6个月，转氨酶下降，但肝功能完全恢复正常还需多几个月时间。单一硫唑嘌呤也可用于AIH的维持治疗，不过皮质激素联合硫唑嘌呤的标准疗法诱导缓解率高达80%。

治疗过程中常常会有复发，大约有40%的患儿需要临时加大类固醇药物剂量。若1年后肝功能检查恢复正常，肝活检无炎性改变，即可考虑逐渐停止治疗。但在经常复发的时间段，如确诊后3年内、处于青春期或即将进入青春期，也有建议不要尝试停药，其中原因可能与前已述及的药物耐受性有关。有20%的1型AIH患儿成功达到长期停药，但对于抗-LKM-1阳性的2型AIH患儿，可能需要终身服药治疗。若患儿表现为暴发性肝功能衰竭则治疗将十分困难，预后差。

该药的副作用有淤胆性肝炎、胰腺炎、恶心、呕吐、红疹、机会性感染、骨髓抑制、肿瘤病变。硫唑嘌呤最主要的副作用是血细胞减少，最严重的后果便是骨髓造血功能衰竭。TPMT基因型或活性表型无法预测硫唑嘌呤的毒性，因此，接受硫唑嘌呤治疗的患儿应每6个月检查白细胞与血小板计数。

（3）6-巯基嘌呤：在无禁忌证的儿童中，6-巯基嘌呤[1.5mg/( kg·d)]也可以同硫唑嘌呤一样与泼尼松联用。

（4）环孢素：环孢素不良反应少，亦可作为皮质激素-硫唑嘌呤联合疗法的替代治疗药物，诱导AIH缓解。用环孢素诱导儿童AlH缓解后，硫唑嘌呤和低剂量的皮质激素联合维持治疗可取得积极治疗效果。环孢素可控制肝脏炎症进展，起始治疗建议2～5 mg/kg。不过，环孢素有可能会引起严重的副作用，如高血压、肾衰、高脂血症、多毛症、感染和肿瘤。

（5）其他免疫抑制剂：对皮质激素、硫唑嘌呤和环孢素耐药、不耐受或出现严重不良反应的患儿可考虑其他免疫抑制剂治疗，如布地、奈德吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司等。布地奈德是人工合成的第二代皮质激素，较第一代皮质激素制剂副作用小，在肝脏的首过效应为90%。口服布地奈德联合硫唑嘌呤可使60%AIH患儿（不合并肝硬化）实现并维持缓解，且激素相关性副作用较小。

吗替麦考酚酯（MMF）是一种嘌呤拮抗剂，选择性抑制活化淋巴细胞增殖，但不依赖于TPMT活性，MMF已成功应用于标准疗法无效或硫唑嘌呤不耐受的患儿。他克莫司（tacrolimus）可抑制细胞毒T细胞增殖和抗体产生，主要用于难治性AIH，临床应用经验较少，因此其治疗价值尚未肯定。上述这些免疫抑制剂对儿童AIH的疗效及相关不良反应尚不明确，使用时需谨慎。

如果需要接种HAV或HBV疫苗，最好在免疫抑制治疗前完成。对于AIH患儿，检测自身抗体滴度和IgG水平是监测疗效的重要手段，指标水平出现波动意味着疾病呈活动状态。

2、肝脏移植

尽管标准化免疫抑制治疗对AIH有效，但部分患儿肝脏在生化指标水平明显控制的若干年后仍会发展成严重失代偿，大约10%的AlH儿童在确诊后10～15年需要原位肝移植。肝移植指征包括：出现暴发性肝功能衰竭，或已使用免疫抑制剂治疗仍进展至终末期肝病患儿。AIH 患儿肝移植术后5年、10年生存率在75%以上。2年内自身抗体转阴，血清丙种球蛋白浓度可恢复正常。少部分患儿在肝移植后3～6年复发，复发率与肝移植后终止类固醇治疗有关，尤其是免疫抑制治疗无效的患儿。

AIH 复发的诊断标准包括：①血清AST或ALT升高；②持续存在自身抗体；③高丙种球蛋白血症，或IgG水平升高；④肝组织病理改变符合AIH；⑤排除其他病因；⑥类固醇治疗有效。如果肝组织异常符合AIH改变，实验室或临床上表示复发的指标也会随之相继表现出来。目前，对于AIH患儿移植后复发的治疗尚缺乏系统性研究，都是经验性的，重新采用泼尼松或泼尼松龙和钙调磷酸酶抑制剂往往有效，或者泼尼松与硫唑嘌呤联用亦为有效。

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