病毒感染性肺炎发病机制：常见病毒性肺炎病原学特点及机制

1 常见肺炎病毒病原学特点及发病机制

1. 1 流感病毒(Influenza)

流感病毒是正粘病毒科(Orthomyxoviridae)的代表,单链 RNA 病毒,包括人流感病毒和动物流感病毒。 根据核蛋白和内膜蛋白抗原的不同将人流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。在这三类中,甲型和部分乙型可引起流感病毒性肺炎。 流感病毒感染通常很轻微,在慢性病患者、老年人和婴儿中,可发生甲型流感病毒的严重并发症,包括出血性支气管炎或暴发性肺炎(原发性病毒感染或继发性细菌感染)。

根据甲型流感病毒的两种表面蛋白,即血凝素和神经氨酸酶(H 和 N),可将其分为 H1N1、H3N2、H5N1、H7N9 亚型。 流感病毒在呼吸道上皮细胞中复制,并在接种到鼻咽后 48 小时达到复制高峰,如患者免疫力下降则向下蔓延至肺部引起炎症,早期常表现为气管支气管炎和中性粒细胞性支气管肺炎,气道壁充血,并可见单核细胞浸润和上皮细胞变性。 晚期肺实质改变表现为典型的弥漫性肺泡损伤,伴有肺泡内水肿和出血。

1. 2 呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)

呼吸道合胞病毒属副粘液病毒科,RNA 病毒,是小儿病毒性肺炎最常见的病原体。 婴幼儿症状较重,可有高热、鼻炎、咽炎及喉炎,严重者引起间质性肺炎及毛细支气管炎。 典型病理所见是单核细胞的间质浸润,主要表现为肺泡间隔增宽和以单核细胞为主的间质渗出,其中包括淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞。 此外肺泡腔充满水肿液,并可见肺透明膜形成。 在一些病例,亦可见细支气管壁的淋巴细胞浸润,在肺实质出现伴有坏死区的水肿,导致肺泡填塞、实变和萎陷。

1. 3 人副流感病毒 ( Human Parainfluenza Virus,HPIV)

人副流感病毒属副粘病毒科,单链 RNA 病毒,其致病性仅次于 RSV。 HPIV 由四种血清型组成,通过与呼吸道纤毛上皮结合而引起呼吸系统疾病。 I 型和 II 型的最典型的临床特征是造成儿童喉气管支气管炎,I 型是儿童喉气管支气管炎的主要原因,而 II 型次之。 III型经常导致肺炎和细支气管炎。 IV 型很难检出。 对于成人,HPIV 主要侵犯呼吸道黏膜的表层组织,在上皮细胞内增殖引起的病变较轻,一般表现为上呼吸道感染。 对于婴幼儿,特别是小于 5 岁的婴幼儿,HPIV感染在急性呼吸道感染住院的儿童中占 9 ～ 30%,常侵犯气管、支气管粘膜上皮细胞,引起细胞变性、坏死增生和粘膜糜烂,当侵犯肺泡上皮及间质细胞,则引起间质性肺炎或表现为急性阻塞性喉气管支气管炎和肺炎。 HPIV 感染也是造血干细胞移植患者和恶性血液病患者常见的疾病和死亡原因。

1. 4 人偏肺病毒 ( Human Metapneumo Virus,HMPV)

人偏肺病毒于 2001 年首次发现,属副粘病毒科,RNA病毒,病毒结构与 RSV 相似,可引起上下呼吸道感染。 易感人群为小于 5 岁婴幼儿和免疫功能低下的成年人和老人,引起细支气管炎和肺炎,在下呼吸道感染中,仅次于 RSV。 HMPV 分为 A、B 两个不同的基因型,每型内又可分为两个不同的亚型即(A1、A2 和 B1、B2),有研究表明,HMPV 基因型的流行模式在同一区域的不同年份可能不断变化。HMPV 肺炎占免疫功能正常的成人社区获得性肺炎的 4% 。 造血干细胞移植患者感染 HMPV 发生率为5% ,其中约 60% 的 HMPV 感染进展为肺炎;进展为肺炎的危险因素是全身大剂量使用糖皮质激素和淋巴细胞绝对数降低,死亡率为 10 ～40%。

1. 5 人腺病毒(Adenovirus,ADV)

人腺病毒是一种双链DNA 病毒,具有 50 多种确定的血清型,占儿童所有呼吸道感染的 5 ～ 10% ,多由 ADV3、7 型引起。在青年人腺病毒肺炎的病死率为 8 ～ 10% ,也是新兵急性呼吸道疾病、病毒性肺炎的一种严重表现。它可以引起呼吸道上皮细胞细胞裂解并影响终末细支气管远端,导致咽炎、喉炎、气管支气管炎、细支气管炎或支气管肺炎。 如果突发单核细胞减少、多叶浸润和胸腔积液则容易导致呼吸衰竭。 据报道社区暴发 ADV 感染多由由 ADV14 型引起,严重病例与患者年龄大、慢性基础疾病和淋巴细胞绝对数低有关。 免疫功能低下的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者如合并 ADV 感染表现出更为严重和致命的情况。 在接受造血干细胞移植的患者中,有10. 5% 的患者发生腺病毒感染。

1. 6 人鼻病毒(Human Rhinovirus,HRV)

人鼻病毒是小RNA 病毒科鼻病毒属的一种,是导致四季感冒的主要原因,是 CAP 患者中儿童患者(18 ～ 26%)和成人患者(2 ～17%)检测到的呼吸道感染主要病原体,免疫缺陷患者更易感染。 人鼻病毒 A(18. 6%)、人鼻病毒 B(21. 4%)和人鼻病毒 C(20. 0%)的重症肺炎发病率没有差异,院内死亡率也没有显着差异,合并细菌感染并不常见(18. 5%),在进入重症监护室的重症肺炎患者中,人鼻病毒是最常见的病毒病原体。 HRV 对呼吸道上皮细胞无破坏作用,但导致上皮屏障破坏,造成血管通透性和粘液分泌增加。

1. 7 疱疹病毒(Herpes Virus)

疱疹病毒是一类具有包膜的 DNA 病毒,已知有 120 多种,根据其理化性质分α、β、γ、未分类疱疹病毒四个亚科。 α 疱疹病毒(如单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒) 增殖速度快,引起细胞病变。 β 疱疹病毒(如巨细胞病毒),生长周期长,感染细胞形成巨细胞。 γ 疱疹病毒(如 EB病毒),感染的靶细胞是淋巴样细胞,可引起淋巴增生。 疱疹病毒具有在急性感染消退后在组织中保持潜伏的能力,可以通过内部或外部触发重新激活。

1. 7. 1 单纯疱疹病毒(Herpes Simplex Virus,HSV)

单纯疱疹病毒属于疱疹病毒科 α 病毒亚科,根据抗原性差别目前把该病毒分为1 型和2 型。 1 型主要由口唇病灶获得,2型可从生殖器病灶分离到。 易感人群包括严重烧伤、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、恶性肿瘤、器官移植、气管插管、烟雾吸入和慢性吸烟。 HSV 肺炎主要由 1 型 HSV 引起,很少由 2 型 HSV 引起。 1 型HSV 肺炎健康人群少见,通常是局限性的,且耐受性良好。 HSV 感染的病理表现为三种形式的肺部受累:

坏死性气管支气管炎,坏死性肺炎或间质性肺炎。

1. 7. 2 水痘-带状疱疹病毒(Varicella-zoster Virus,VZV)

水痘-带状疱疹病毒属于疱疹病毒科 α 病毒亚科,在形态上与HSV 相同。 健康儿童感染 VZV 罕见脑炎和肺炎并发症。 成人淋巴瘤和免疫缺陷患者播散性 VZV 感染症状较严重,死亡率较高(9 ～ 50% ),肺炎是最常见和最严重的并发症。 肺炎症状多发生于出疹后2 ～6天,亦可出现于出疹前或出疹后 10 天。 少数患者症状轻微,可于数天后恢复,大部分除典型皮肤表现外,常有高热,可达 40℃,咳嗽、血痰或咯血和胸痛,严重时出现气急、进行性呼吸困难。 继发细菌感染时咳脓性痰,约 40% 患者由于低氧血症出现发绀。 严重时病情迅速恶化,肺内病变扩散产生严重动静脉分流而引起呼吸衰竭。 随着 VZV 肺炎病情的发展,肺部组织常见球形结节随机分布于肺实质。组织学上,结节由外层片状纤维囊组成,包被透明的胶原或坏死组织。 随着病情的好转肺部可见大小不等(1 ～10 mm)的散在小钙化。

1. 7. 3 巨细胞病毒(Cytomegalo Virus,CMV)

巨细胞病毒属于疱疹病毒科 β 病毒亚科,DNA 病毒,其 DNA 结构与HSV 相似。 在免疫能力强的成人患者中通常会引起无症状感染或轻微流感样症状。 如果潜伏于体内的病毒重新激活或输入 CMV 血清阳性的骨髓或血液制品会导致免疫功能低下患者危及生命的肺部感染。CMV 感染也是造血干细胞移植和实体器官移植的常见并发症,器官移植免疫抑制和长期糖皮质激素治疗是重要的危险因素,移植后早期(30-100 天)是 CMV感染的关键时期。 患者自身因素可影响 CMV 感染的病理生理机制,在接受移植的患者中,T 细胞介导的感染反应会诱导肺部表达抗原,导致严重坏死性肺炎。 然而在免疫缺陷更严重的艾滋病患者中很难产生严重的免疫反应,肺损伤似乎是 CMV 细胞病变作用的直接结果,组织病理学检查发现肺泡 CMV 包涵体密度高,损伤较重且弥漫分布。

1. 7. 4 爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr Virus,EB 病毒)

爱泼斯坦-巴尔病毒属于疱疹病毒科 γ 病毒亚科,DNA 病毒,EB 病毒感染 B 淋巴细胞和咽上皮细胞。传染性单核细胞增多症的胸部受累是非常罕见的。 EB病毒作为一种感染性病原体在肺部疾病发展中的作用存在争议。 病理检查可见单核炎症细胞沿支气管血管束和小叶间隔的间质性肺浸润,同时这些单核细胞也存在于肺泡渗出液中。 与 EB 病毒感染相关的淋巴增殖性疾病有多种类型,如淋巴瘤样肉芽肿、淋巴瘤和移植后淋巴增殖性疾病。

1. 8 冠状病毒(Coronavirus)

冠状病毒属冠状病毒科,单股正链 RNA 病毒,人类冠状病毒被认为是引起儿童、老年人和免疫功能低下患者感染的重要病原体,包括上、下呼吸道感染(肺炎和细支气管炎),甚至ARDS。 目前所知冠状病毒科只感染脊椎动物。目前已知的人类冠状病毒共有七种,其中四种在人群中较为常见,致病性较低,一般仅引起类似普通感冒的轻微呼吸道症状。 另外三种冠状病毒为严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus,

MERS-CoV)和此次肆虐全球的严重急性呼吸综合征冠状病毒 2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)。

1. 8. 1 SARS-CoV

SARS-CoV 2002-2003 年期间,在中国广东省首次发现 SARS-CoV 并导致全球爆发,血管紧张素转换酶 2(ACE2)和 CD209L(L-SIGN)是 SARS-CoV 的功能性受体,是影响血管通透性的肾素-血管紧张素系统的负调节因子[31]。 ACE2 在肺和肾脏中表达,SARS-CoV 通过作用于血管紧张素转换酶而导致肺损伤,从而导致肺泡弥漫性损伤。 此外,SARS 冠状病毒编码的蛋白质诱导细胞凋亡,包括肺、肾和肝的细胞凋亡。 SARS 死亡病人尸检肺组织的组织病理学显示不同阶段和严重程度的弥漫性肺泡损伤,与 ARDS 的病理表现一致。 SARS 早期表现为纤维素渗出、透明膜形成、脱屑性肺炎以及灶性肺出血等;机化期可见肺泡内含细胞性的纤维粘液样渗出物及肺泡间隔的成纤维细胞增生,部分病例出现明显的纤维增生,导致肺纤维化甚至硬化,部分病例表现为间质炎症以及继发性细菌性肺炎,肺门淋巴结轻度肿大,心肌间质水肿、肌纤维变性及灶性肌溶解,少量胸腔积液或血性渗出。

1. 8. 2 MERS-CoV

MERS-CoV 是 β 属冠状病毒的一个新成员,不同于 SARS 和其他人 β 属冠状病毒(如 OC43、HKU1)。 临床症状类似于其他下呼吸道疾病,包括发热、咳嗽、呼吸困难和肺炎。 MERS-CoV 感染可迅速发展为 ARDS、多器官衰竭和死亡。 与 SARS 相比,MERS 在呼吸衰竭方面进展更快,并导致急性肾损伤。 大约 20% 的病例是在医护人员和与骆驼有密切接触的人身上发现的[32]。 MERS-CoV 受体同SARS 完全不同。 MERS-CoV 受体为二肽基肽酶 4(DPP4,也称为 T 细胞活化抗原 CD26),该受体与ACE2 类似,主要分布于人下呼吸道组织。 除肺上皮细胞外,DPP4 还分布于肾脏细胞。 MERS -CoV可以逃避免疫应答并导致宿主细胞转录组的严重失调,从而导致细胞凋亡。

1. 8. 3 SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 属于β属的新型冠状病毒,单股正链 RNA,有包膜,颗粒呈圆形或者椭圆形,常为多形性,直径 60 ～ 140 nm。 其基因特征与SARS-CoV 和 MERS-CoV 有明显区别。 目前认为COVID-19 患者是主要传染源。 病毒溯源可能为中华菊头蝠,病毒是直接传染人还是通过中间宿主目前还未有相关确切依据。 主要的传播途径经呼吸道飞沫和密切接触传播,在相对封闭的环境中长时间暴露于高浓度气溶胶情况下存在经气溶胶传播的可能。

人群普遍易感。老年人及有基础疾病者感染后病情较重,儿童及婴幼儿也有发病。 COVID-19 潜伏期一般为 1 ～14 天,多数在感染后 3 ～7 天出现临床症状。 但存在超长潜伏期病例,潜伏期超过 14天,最多达到 24 天。 大部分患者以发热、乏力、干咳为早期主要表现。 少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等症状。 重型病例多在患病 1 周后出现呼吸困难和/ 或低氧血症,严重者快速进展为 ARDS、脓毒血症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。 重型、危重型患者病程中可为中低热,甚至无明显发热。 部分患者仅表现为低热、轻微乏力等,无肺炎表现,多在 1 周后恢复。

多数患者预后良好,儿童病例症状相对较轻,少数患者病情危重。 死亡病例多见于老年人和有慢性基础疾病者。 发病早期外周血白细胞总数正常或减少,淋巴细胞计数减少,部分患者可出现肝酶、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酶和肌红蛋白增高;部分危重者可见肌钙蛋白增高。 多数患者 C 反应蛋白(CRP)和血沉升高,降钙素原正常。 严重者 D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少。 重型、危重型患者常有炎症因子升高。