系统红斑狼疮最新治疗进展，已有1500多例红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗

撰文：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近日，《中华风湿病学杂志》发布了由国内风湿免疫学领域众多专家共同完成的《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》。

文章的通信作者是南京鼓楼医院孙凌云教授，其团队深耕于利用异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮，其中“异体间充质干细胞治疗难治性红斑狼疮的关键技术创新与临床应用研究”荣获2019年国家技术发明二等奖。

该共识总结[1]：目前全球已经有1500多例系统性红斑狼疮患者接受了间充质干细胞治疗。在间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮过程中尚未见严重不良事件，患者耐受良好；间充质干细胞治疗大大提高了系统性红斑狼疮患者的疗效及预后。

01系统性红斑狼疮的严峻现状

系统性红斑狼疮（SLE）是一种好发于育龄期女性的自身免疫病，以累及多脏器、产生自身抗体和免疫复合物为特征。其发病机制复杂，包括遗传及环境等诸多因素共同致病。目前我国SLE发病率为（20-70）/10万，患病人数超过100万，且呈逐年增长趋势[1]。

SLE的主要死亡原因包括并发心血管疾病、脑血管疾病、呼吸系统疾病、肾功能衰竭和感染等。目前SLE的常规治疗手段包括糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂等，这些手段使得大部分患者的预后得到明显改善，然而，部分患者却治疗无效或者无法耐受。此外，上述常规治疗手段也存在诸多副作用，限制了其使用。因此，仍有必要探索治疗SLE安全高效的新手段。

上图为SLE可能发病机制 图片来自文献[2]

02间充质干细胞通过多种途径调节SLE疾病进展

近年来，在探索SLE治疗新方法的路途中，研究人员发现间充质干细胞（MSCs）具有治疗系统性红斑狼疮的巨大潜力，其强大的组织再生、抑制炎症及免疫调节等特性能精准靶向SLE的多条发病机制，达到“一石多鸟”的目的。既往研究多使用SLE患者自体MSCs，然而结果显示疗效和对疾病进展的控制不佳，这与SLE患者自体的MSCs存在病变有很关系。因此，目前大都使用健康异体的MSCs[1]。

MSCs可通过以下多种途径来发挥治疗SLE的目的：

1，间充质干细胞（MSCs）具有强大的免疫调节特性，能够纠正SLE这一自身免疫性疾病患者体内失衡的免疫系统。MSCs剂量依赖性地抑制狼疮T细胞的G1/S期转化和增殖，促进调节性T细胞（Treg）、抑制辅助性T细胞17（Th17）的生成来间接调控T细胞功能；MSCs促进狼疮患者外周血耐受性CD1c 树突状细胞增殖并抑制其凋亡；MSCs通过MMPs剪切修饰自分泌的CCL2而抑制B细胞活化[1]。

图片来自文献[3]

2，间充质干细胞（MSCs）具有强大的分化与修复受损组织的能力，当MSCs注射到SLE患者体内时，炎症或者受损部位就会发出“求救信号”来吸引MSCs，使其向这些部位聚集，而后在特定环境的刺激下，MSCs可通过诱导分化，以及分泌一些细胞因子等来促进受损组织的内源性修复。

图片来自文献[4]

3，正如前面提及的一样，SLE患者的MSCs可能经历了一个衰老过程，并伴随着表型缺陷、生长和免疫调节功能受损等。此外，这些细胞的迁移和归巢能力受损，也更容易发生凋亡。因此，许多学者推测SLE是一种潜在的MSCs介导的疾病，通过外源性补充健康的MSCs有可能成为治疗SLE的一种优势疗法[5]。

03SLE或将进入间充质干细胞治疗的时代

目前，利用MSCs治疗SLE正处于飞速前进阶段。据该专家共识统计分析得知[1]，目前全球已经有1500多例SLE患者接受了MSCs治疗，其中大部分患者接受的是异体MSCs移植。

疗效方面，异体MSCs治疗1年后60.5%的患者获得完全缓解，尿蛋白（24h）、不列颠群岛狼疮评估组评分（BILAG）明显下降；治疗4年后50%的患者仍获得临床缓解，4年生存率为94%，总复发率仅为23%。此外，对于重症难治性SLE，有效率达60%，使重症难治性SLE患者5年病死率从原来的35%-45%下降至16% [1]。

安全性方面，患者对MSCs移植治疗的耐受性良好，少数患者会出现发热、出汗、心悸、面部潮红等一过性输液反应，未见严重不良反应，无移植相关死亡[1]。在一项回顾性研究中[6]，纳入了404名接受异体MSCs移植的自身免疫病患者，其中SLE患者为178名，占44.1% 。所有患者的平均随访时间为 43.4 ± 25.9 个月，结果表明，异体MSCs输注对于SLE等自身免疫性疾病患者来说是一种安全的治疗方法。这些患者的不良事件发生率，无论是感染还是恶性肿瘤，都处于可控范围。

图片来自文献[7]

目前，间充质干细胞，尤其是异体间充质干细胞已经成为系统性红斑狼疮治疗的热门细胞生物制剂。从动物实验到人体临床试验，证实了间充质干细胞治疗可靠的安全性与疗效。这次《异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识》的发布，规范了MSCs治疗SLE的基本原则、开展MSCs临床治疗的必备条件、MSCs的质量标准以及MSCs使用的来源、剂量、疗效判断等诸多细节，为未来开展相关临床试验及临床应用提供高级别证据。随着未来一批又一批临床试验的开展及流程的不断规范，间充质干细胞定能为治愈系统性红斑狼疮带来希望！

参考文献：

[1] 中华医学会风湿病学分会,中国医院协会临床新技术应用专业委员会.异体间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮专家共识[J].中华风湿病学杂志,2022,26(01):1-8.

https://kns.cnki.net/kns8/defaultresult/index

[2] Tsokos G. C. (2011). Systemic lupus erythematosus. The New England journal of medicine, 365(22), 2110–2121.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22129255/

[3] Li, A., Guo, F., Pan, Q., Chen, S., Chen, J., Liu, H. F., & Pan, Q. (2021). Mesenchymal Stem Cell Therapy: Hope for Patients With Systemic Lupus Erythematosus. Frontiers in immunology, 12, 728190.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8516390/

[4] Tang, W. Y., Liu, J. H., Peng, C. J., Liao, Y., Luo, J. S., Sun, X., Tang, Y. L., & Luo, X. Q. (2021). Functional Characteristics and Application of Mesenchymal Stem Cells in Systemic Lupus Erythematosus. Archivum immunologiae et therapiae experimentalis, 69(1), 7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33713197/

[5] Fathollahi, A., Gabalou, N. B., & Aslani, S. (2018). Mesenchymal stem cell transplantation in systemic lupus erythematous, a mesenchymal stem cell disorder. Lupus, 27(7), 1053–1064.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29631514/

[6] Liang, J., Zhang, H., Kong, W., Deng, W., Wang, D., Feng, X., Zhao, C., Hua, B., Wang, H., & Sun, L. (2018). Safety analysis in patients with autoimmune disease receiving allogeneic mesenchymal stem cells infusion: a long-term retrospective study. Stem cell research & therapy, 9(1), 312.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30428931/

[7] Gu, F., Wang, D., Zhang, H., Feng, X., Gilkeson, G. S., Shi, S., & Sun, L. (2014). Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation for lupus nephritis patients refractory to conventional therapy. Clinical rheumatology, 33(11), 1611–1619.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25119864/