干燥性角膜结膜炎的症状：，视季物语

编者按：春季角膜结膜炎（VKC）是一种慢性、复发性的炎性角膜和结膜疾病，多见于青春期前的男性。VKC的临床表现是眼部强烈瘙痒、充血、畏光等症状。目前普遍认为VKC是一种由于免疫球蛋白E、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞参与而引起的眼部过敏性疾病，其发病机制尚未完全了解。然而，大约一半的VKC患者过敏史检测为阴性，提示其他致病机制参与了VKC发展，已有证据表明遗传、内分泌、神经因素和先天免疫失衡参与了VKC的发病机制。为增加对VKC致病机制的了解，促进疾病诊断和/或潜在治疗靶点的新生物标志物的识别，改善对疾病的管理，研究人员对先天免疫、神经免疫反应和激素变化在VKC发病中的作用进行了综述。

复杂的发病机制

VKC是一种威胁视力的、慢性角膜和结膜炎症性疾病，以反复发作的眼表炎症为特征，引起强烈的眼部症状，如瘙痒、红肿、畏光，伴有角膜损伤、视力功能障碍和生活质量下降。VKC临床表现为变应性结膜炎疾病，同时拥有季节性和持续性变应性结膜炎（AC）及特应性角膜结膜炎（AKC）的特征。事实上，VKC与其他形式的AC有一些共同的临床特征和发病机制，包括眼部瘙痒、红肿和结膜乳头状反应，这些反应与免疫球蛋白IgE介导的肥大细胞释放组胺和其他过敏反应介质有关。然而，这可能不是VKC免疫发病的唯一机制，只有50%的VKC患者表现为过敏源致敏。多项研究表明，VKC发生的炎症反应还包括Th2型T辅助淋巴细胞引起的免疫反应、伴嗜酸性粒细胞浸润的晚期过敏反应和细胞外基质重塑。此外，VKC的人口、地理和临床特征表明，其他内分泌、环境和/或遗传因素可能在这种挑战性疾病的发病机制中发挥作用。

可能导致VKC的原因

IgE介导的超敏反应

一些临床和实验证据表明，IgE介导的超敏反应在VKC的发病机制中起重要作用。IgE依赖的I型超敏反应的特征是，免疫细胞对环境过敏原（如花粉或尘螨）的反应中产生过多的IgE。IgE抗体通过与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合，触发血管活性介质的释放。结膜肥大细胞释放包括组胺和胰蛋白酶在内的炎症介质，诱发瘙痒、红肿等早期反应症状。VKC中组胺和胰蛋白酶水平均较高，与健康非过敏者相比，它们与结膜组胺受体表达增加有关。此外，VKC患者对组胺结膜激发试验表现出高反应性，提示非特异性结膜高反应性可能是VKC发病机制的一部分。VKC中的结膜肥大细胞也释放新形成的介质，如干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）- α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、前列腺素和白三烯，它们可诱导嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的聚集。

细胞过敏反应

春季角膜结膜炎被认为是过敏性结膜炎的一种临床形式，多项临床研究表明细胞反应参与了VKC的发病机制。一开始，大约50%的患者VKC过敏试验呈阴性，提示VKC的炎症反应可能与其他非IgE机制有关。此外，也有研究表明，VKC不同于其他AC，其特点是参与晚期炎症反应。VKC结膜炎性浸润以淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、树突状细胞（DC）和巨噬细胞的存在为特征。与Th2型细胞因子如IL-4、IL-5、IL- 13和VKC患者泪液和结膜中Th2淋巴细胞数量增加相关。最近的一篇论文描述了与健康受试者相比，VKC结膜胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）表达增加。TSLP是一种由上皮细胞和肥大细胞释放的新型过敏相关细胞因子，可激活DCs诱导CD4 T细胞向Th2分化，引发Th2过敏性炎症反应。

先天免疫作用

眼表的所有结构，包括眼睑、泪腺、泪膜、角膜和结膜，都是眼睛的第一道防线。特别是角膜和结膜上皮，直接与环境相互作用，通过诱导宿主细胞和免疫细胞的防御反应，充当抵御病原体、毒性刺激和过敏原的屏障。事实上，越来越多的证据表明，角膜和结膜粘膜上皮在眼表炎症反应和刺激先天免疫中发挥积极作用。组织学研究显示VKC上皮细胞上的黏附分子如细胞间黏附分子（ICAM-1）和趋化因子的表达增加，有助于炎症细胞的聚集。此外，与健康对照组相比，VKC患者结膜上皮热休克蛋白（Hsp）伴侣表达的变化也被发现。培养的结膜细胞对炎症刺激的反应也显示出Hsp模式的变化。提示伴随和免疫系统之间的相互作用可能影响VKC的进展。

遗传因素

遗传性影响变态反应性疾病的发展，通过观察有特异反应性亲属的家庭和同卵双胞胎与异卵双胞胎中特异反应性疾病发病率的增加得到了证实。在过敏性哮喘、鼻炎、湿疹和结膜炎的发病机制中，多个基因的参与已被证实。不同的基因调控血清总IgE和特异性IgE水平的升高。血清总IgE（第11、4、7号染色体）和皮肤点刺试验（第11号染色体）在不同特应性表型中均有复制连锁报道，但特异性IgE未报道。可以假设，不同的基因组合引起不同的变态反应性疾病的表现和表达。事实上，人类5、6、11、12和14号染色体被认为与哮喘和湿疹等特应性疾病有关，而季节性过敏性结膜炎易感性则与人类16、17、5号染色体上的基因有关，在较小程度上与6号染色体有关。

神经炎性反应

眼表由间质和上皮细胞中的感觉神经纤维和自主神经纤维支配，健康结膜表达肾上腺素能受体和毒蕈碱受体。神经炎症的概念是在过去几十年里随着神经和免疫细胞之间相互作用的证明而出现的。神经肽和神经营养因子是神经免疫反应的介质，在变应性疾病的发病和发展中发挥着关键作用。一些证据表明，传入神经末梢、炎症细胞和上皮细胞释放的神经介质和神经肽，通过诱导超反应性、血管舒张、血浆外渗以及免疫细胞（包括肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞）和巨噬细胞的激活，参与炎症过程。其中，降钙素相关肽（CGRP）、神经肽Y（NPY）、血管活性肠肽（VIP）等神经肽在变应性结膜炎中发挥关键作用。与正常对照组相比，VKC患者泪液和血浆P物质水平显著升高。P物质的释放刺激了杯状细胞分泌粘液、肥大细胞释放组胺、Th2细胞分化、嗜酸性粒细胞的产生和活化。

激素影响

VKC的发病率男性高于女性，男女比例为4：1到2：1，且在青春期后VKC可自发恢复，这有力地说明了性激素在VKC发育中的作用。既往研究报道称，2%的VKC患者同时伴有性激素相关疾病，如男性乳腺疾病、乳腺纤维腺瘤、多囊卵巢综合征和脂肪生殖器官营养不良。这些发现提示性激素可能参与了VKC的发生，青春期发生的雄激素模式的生理变化可能作为免疫系统的保护因子作用于免疫系统，从而诱导青春期VKC的恢复。雌激素具有免疫增强活性，刺激肥大细胞脱颗粒和过敏致敏，而雄激素可能拮抗Th2细胞因子的产生，似乎具有抗炎的作用。

总结

尽管在临床表现和致病机制方面对VKC的了解越来越多，但对遗传易感性和神经内分泌免疫相互作用的作用知之甚少，它们可能也参与了疾病的发病机制。目前，VKC急性加重可以通过短期局部使用脉冲糖皮质激素药物成功治疗，长期的治疗通常需要使用局部免疫调节药物。然而，至今还没有针对这种疾病的特定治疗方法。随着人们对VKC的发病机制更深入的了解，希望能够确定新的特异性治疗靶点，更好地控制这种疾病。

参考文献：Sacchetti, M.; Plateroti, R.; Bruscolini, A.; Giustolisi, R.; Marenco, M. Understanding Vernal Keratoconjunctivitis：Beyond Allergic Mechanisms. Life 2021, 11, 1012. https：//doi.org/10.3390/life11101012

（来源：《国际眼科时讯》编辑部）