疫苗行业的现状及未来的发展，疫苗行业深度报告之品种篇
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一、前言
自1721年全球第一个天花疫苗研发成功以来，疫苗的研发已经经历过减毒疫苗、 灭活疫苗、亚单位疫苗、结合疫苗、重组蛋白疫苗等技术不断迭代过程，当前以DNA 疫苗、mRNA疫苗、重组载体疫苗等新技术路径开始不断涌现，未来新一代的疫苗 品种也将不断问世，以应对临床未满足需求。
疫苗行业为品种驱动的行业，全球销售额前十大重磅疫苗产品均为新型疫苗与 多价多联疫苗。其中，肺炎疫苗系列、HPV疫苗系列、DTaP及其联苗系列、麻腮风 -水痘带状疱疹疫苗系列、口服轮状病毒疫苗系列等往往是盛产重磅品种的摇篮。 2018年与2019年，GSK的新型重组带状疱疹病毒疫苗在上市后两个完整年度内分别 实现销售额10.47亿美元、23.38亿美元，展现出新型疫苗放量的爆发性；默沙东的 HPV疫苗分别实现销售额31.51亿美元、 37.37亿美元，分别同比增长36.5%、 18.6%， 大幅增长的主要驱动力来源于在中国大陆上市后其销售额实现了快速增长。
根据WHO披露，目前全球上市的预防性疫苗种类约70种，可预防37种感染性疾 病，针对大多数传染病的疫苗已经被研发上市成功。然而，截至目前，一方面仍有 部分疫苗品种的研发尚未成功，如呼吸道合胞病毒疫苗、单纯疱疹病毒疫苗、巨细 胞病毒疫苗、疟疾疫苗、艾滋病疫苗、诺如病毒疫苗、MERS与SARS等冠状病毒疫 苗仍在研发当中。另一方面，流感疫苗、百日咳疫苗等仍存在新一代预防效果更好 的产品研发需求。
二、13 价肺炎球菌结合疫苗：全球最畅销疫苗
根据世卫组织统计，肺炎是全球儿童感染性死亡的首要原因。肺炎球菌是肺炎 最重要致病原菌之一，也是引起中耳炎、脑膜炎和菌血症的主要病原菌。由于革兰 氏阳性菌的多糖荚膜特性，肺炎球菌难以引发免疫系统尚未发育完全的婴幼儿的体 液免疫反应，最终导致从肺部扩散至血液中引发菌血症等严重后果。目前，肺炎链 球菌对常用抗生素耐药日趋严重，接种疫苗是降低肺炎链球菌耐药率的有效手段之 一。
目前，针对成人的肺炎疫苗为23价肺炎球菌多糖疫苗，可用于2岁及以上人群接 种使用，但不能用于2岁以下婴幼儿。多糖蛋白结合疫苗通过化学方法将多糖抗原与 载体蛋白共价结合，抗原类型从胸腺非依赖性抗原转变为胸腺依赖性抗原从而激发2 岁以下婴幼儿、老年人和免疫缺陷者体内产生有效的免疫应答，并产生免疫记忆。
Prevnar 7是全球第一款肺炎结合疫苗，于2000年上市，其覆盖了7种肺炎球菌 血清亚型（4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F和23F）。然而随后某些肺炎球菌“逃逸株”逐 渐成为儿童和成人侵袭性肺炎球菌感染者的优势菌株，其中主要感染的血清型为 19A和6A，而Prevnar7并不覆盖这两种菌株。2009年覆盖血清亚型更广的13价肺炎 结合疫苗Prevnar 13获得FDA批准上市。根据美国CDC研究统计，Prevnar7/13上市 后大大降低了5岁以下儿童侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的发病率。
随着Prevnar13的上市，Prevnar7逐渐退出市场，目前国际上在销的肺炎球菌结 合疫苗有辉瑞的13价肺炎球菌结合疫苗（Prevnar13）与葛兰素史克的10价肺炎球 菌结合疫苗（Synflorix）。
Prevnar13是目前全球最为畅销的重磅疫苗，根据辉瑞年报披露， 2018年与2019 年销售额分别为58.02亿美元、58.47亿美元，是全球销售额前十的药品中唯一的疫 苗产品，其中2019年美国市场与美国外市场销售额分别约32亿美元、 26亿美元。2014 年8月美国CDC披露，推荐Prevnar13纳入65岁以上老人的免疫计划，根据辉瑞财报 披露2015年Prevnar 13在美国本土销售额增长了102%，全球销售额达到63.49亿美 元，达到近几年的销售峰值。根据美国CDC披露，13价肺炎结合疫苗每年均有3-4% 的小幅度提价。
根据WHO披露，鉴于肺炎球菌结合疫苗良好的预防效果以及接种后所带来的经 济效益，截止19年7月，全球已有144个国家将肺炎球菌结合疫苗纳入国家免疫规划， 3个国家正计划于19年纳入，目前中国大陆尚未将其纳入。从接种率上来看，2019 年全球≥90%接种率的国家共计72个、80-89%共计35个、50-79%共计23个、＜50% 共计11个。
美国儿童与65岁及以上人群中PCV接种率较高。据美国CDC披露，2018年19-35 月龄儿童的平均接种率在90%左右，而2016年65岁及以上人群接种率约66.9%， 19-64岁人群接种率约24%，易感高危人群（儿童及65岁以上人群）接种率较高。
Prevnar 7曾于2008年引入中国大陆市场，2015年4月因许可证到期而新疫苗尚 未拿到注册证，Prevnar 7正式暂停了在国内的销售。2017年3月Prevnar 13在国内 获批上市，获批接种年龄段为6周龄至15月龄，与国外有所差别。根据中检院披露， 2019年Prevnar 13获得批签发数量475.45万支，按照各省最新采购价格698元/支计 算，市场销售额约33.19亿元。
根据CDE披露，目前国内相关厂商共有8家步入临床或临床前阶段，其中沃森生 物的13价肺炎球菌结合疫苗已于2019年12月31日获得生产批件；康泰生物旗下的民 海生物已进行报产并纳入优先评审名单，预计今年年底或明年年初有望获得生产批 件；兰州所正处于临床3期（招募中）；北京科兴与成都安特金的在研13价肺炎疫苗 以及智飞生物在研的15价肺炎疫苗处于临床1期。康希诺生物在研的13价肺炎疫苗 已于19年1月获得临床批件，预计2022年完成III期临床试验及于2024年前后获得新 药申请批准上市。
基于临床上载体免疫抑制的现象，双载体蛋白具有相对优势。目前国内使用的 载体蛋白仍以破伤风类毒素（TT）和白喉类毒素（DT）为主。随着疫苗种类的增多， 势必出现同时应用几个多糖结合疫苗的情况，采用相同的载体蛋白会出现争夺体内 有限的载体特异性T淋巴细胞的现象，从而影响免疫效果。TT和DT作为儿童规划免 疫疫苗和作为结合疫苗的载体蛋白先后接种时，过高的抗载体蛋白本底可通过引起表位或非表位抑制，减弱抗荚膜多糖抗体的产生。而且目前疫苗使用的载体蛋白含 量较大，可能会引起超负荷或免疫抑制等问题。为满足疫苗需要，需要增加载体的 多样性，康泰生物（子公司民海生物）和康希诺生物采用双载体蛋白结合技术，相 较于其他国内同类在研产品具有一定的优势。
暂不考虑1-2岁以及2岁以上的存量市场，仅考虑我国每年约1400万新生儿的增 量市场，根据2019年13价肺炎球菌结合疫苗的批签发量测算，19年国内接种率预计 达到8%左右，随着沃森生物、康泰生物与康希诺生物的产品陆续上市后，我们预计 未来几年接种率将会持续提升。假设未来几年接种率保持4%左右幅度的提升，预计 2025年有望达到32%左右，按照单价500元/支测算，届时国内市场规模近90亿元。
三、HPV 疫苗：国内存量市场空间较大
宫颈癌是致死率仅次于卵巢癌的女性生殖道恶性肿瘤，我国妇女患宫颈癌的比 例约为15/10万，在全球范围内我国是宫颈癌高发国家。根据WHO统计，全球每年 新发病例接近60万、死亡约30万，而国内患者约40万、每年新增14万，宫颈癌死亡 率约为11.34%，在西部地区宫颈癌位居女性癌症死亡率之首。
人乳头状瘤病毒（HPV）与宫颈癌之间具有高相关性。1995年国际癌症研究协 会（ IARC）认定HPV感染是导致宫颈癌的主要原因， 临床证明，几乎所有（99.7%） 的宫颈癌都是HPV感染所引起，HPV感染不仅仅导致宫颈癌，85-90%的肛门癌、70 -75%的阴道癌、30%的外阴癌也与HPV感染密切相关。
HPV 感染非常普遍，有性生活的妇女一生中感染过一种HPV的可能性高达 40%~80%。根据WHO披露，超过80%的HPV感染8个月内会自然清除，并不是感染 了HPV就一定会发展成宫颈癌。HPV有100多种亚型，分为低危型和高危型，只有 高危型 HPV 的持续感染，才会进展为恶性病变。HPV16和18是最主要的高危型 HPV，70％的宫颈癌都是由这两型HPV导致的，31、33、45、52与58等其他高危 亚型可导致另外20%左右的宫颈癌。 此外，6、11低危亚型主要与肛门癌与生殖器 疣相关。因此，只要预防高危型HPV的持续感染，就能很大程度上预防宫颈癌。在 WHO公布的宫颈癌的三级预防中，疫苗是最经济、最有效的预防措施。
HPV 疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗，预防效果显著且相对安全。HPV 疫苗可分为预防性和治疗性两类，其中预防性HPV疫苗已经上市，治疗性HPV 疫苗 则还处于临床前研发阶段。2价（16/18型）与4价（6/11/16/18型），9价 （6/11/16/18/31/33/45/52/58型）HPV疫苗分别对70%、92%左右的宫颈癌有显著预 防效果，另外4价与9价HPV疫苗由于覆盖6、11两个低危亚型可以预防男性与女性 的肛门癌以及生殖器疣。HPV疫苗是利用病毒上的一种特别的蛋白质外壳，来引发 人体的免疫力，因此疫苗本身不是病毒而是蛋白，没有病毒的功能，不会造成病毒 感染，因此接种相对安全。
目前，全球已上市的HPV疫苗主要有葛兰素史克的2价疫苗Cervarix以及默沙东 的4价Gardasil与9价疫苗Gardasil 9，近两年均在国内上市。由于国内外临床开展情 况略有不同，所获批接种年龄区间、性别人群以及常规接种程序有所不同，2018年 10月FDA将Gardasil 9的接种年龄段扩展至45岁，详情请参考下表。根据CDE披露， Cervarix、Gardasil、Gardasil 9分别于2016年7月、2017年5月、2018年4月在国内 相继获批，各省挂网价分别为580元/支、798元/支、1298元/支。
HPV疫苗是全球销售额仅次于13价肺炎球菌结合疫苗的重磅品种，根据 Bloomberg显示，2019年Gardasil/Gardasil 9合计销售额约37.37亿美元，Cervarix 由于四价苗与九价苗的竞争，2019年销售额仅0.64亿美元。
根据WHO统计，截止2019年6月3日，全球共有96个国家将HPV疫苗纳入国家 免疫规划，相较于18年增加7个国家，多为经济发达的国家与地区。考虑到HPV疫苗 较高的卫生经济学价值，我们预计未来将会有更多的国家与地区将其纳入国家免疫 规划。
由于美国2007年就将HPV疫苗纳入NIP且由多种商业医疗保险覆盖，因此HPV 疫苗接种率较高。根据美国CDC调查显示，2016年美国各州的9-17岁女性中接种1 剂HPV疫苗的比例维持较高水平，19-26岁成年人群中女性接种率约48.5%，近年来 呈现不断提升态势。
HPV疫苗国内存量市场较大，未来空间广阔。一方面，国内上市的HPV疫苗能 够覆盖9-45岁适龄女性接种人群，对应的人口基数较大。根据国家统计局数据披露， 2017年我国9-15岁、16-26岁、27-45岁女性数量分别为0.47亿人、0.97亿人、2.05 亿人，合计3.49亿人，即使考虑到全球最主流的接种人群9-26岁女性仍有1.44亿人。 另一方面，HPV疫苗适龄接种人群对应着国内消费能力最强的人群之一，接种意愿 较为强烈，在市场供给充足的情况下，渗透率有望迅速提升。
根据中检院披露，2019年国内2价、4价、9价HPV疫苗批签发总量分别为200.75 万支、484.94万支、332.42万支。其中，默沙东的4价与9价HPV疫苗由国内智飞生 物独家代理销售。
未来几年内，国内HPV疫苗竞争格局良好。目前，厦门万泰沧海的2价HPV疫苗 已于2019年12月31日获得生产批件，国内其他厂商在研的HPV疫苗均处于临床阶段。 根据CDE以及药智网披露，我们梳理了目前国内各类HPV疫苗的临床注册与进展情 况：
2价HPV疫苗：目前共有3家国内企业处于临床阶段，其中厦沃森生物旗下的上 海泽润已完成临床3期处于临床研究总结阶段，有望于2020年提交上市申请。
3价HPV疫苗：北京康乐卫士生物的在研产品已处于临床2期。
4价HPV疫苗：目前成都所进展最快，已处于临床3期（尚未招募），但由于以 CIN2作为临床终点，临床观察期较长，预计3-4年内上市的可能性较小。
6价HPV疫苗：成都所仍处于报临床状态。
9价HPV疫苗：目前国内企业中沃森生物子公司上海泽润与厦门万泰沧海处于第 一梯队，由于其均完成2价HPV疫苗的临床3期，9价HPV疫苗的临床可以以持 续感染作为临床终点，临床观察期短，相较于其他企业具有先发优势。
国药中生的11价HPV疫苗已获得临床批件，北京诺宁生物的14价HPV疫苗处于 临床申请阶段。
四、带状疱疹病毒疫苗：伴随着人口老龄化，潜在市场需求较大
带状疱疹（Herpes Zoster， HZ）是由水痘- 带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus， VZV）引起的急性感染性皮肤病。病毒经上呼吸道或睑结膜侵入人体引起全身感染， 初次感染在幼儿表现为水痘，在成人可为隐性感染。由于病毒具有亲神经性，感染 后可长期潜伏于脊髓神经后根神经节的神经元内，当机体免疫功能低下时，潜伏的 病毒再活化，大量复制并沿感觉神经纤维向所支配的皮节扩散，发生带状疱疹。皮 疹一般有单侧性和按神经节段分布的特点，有集簇性的疱疹组成，并伴有疼痛，年 龄愈大神经痛愈重。
带状疱疹后神经痛（PHN）是带状疱疹最常见的并发症。PHN定义为皮疹出现 后90天存在的疼痛，当PHN出现后，年龄是最重要的预后因素，对于超过50岁的患 者发病率很普遍。部分老年患者神经痛可持续数月或年余，可严重影响睡眠和情绪， 疼痛程度较重，持续时间较长者可导致精神焦虑、抑郁等表现，显著影响患者的生 活质量。
根据美国 CDC披露，带状疱疹好发于成人，春秋季节多见，其发病率以及并发 症PHN的发病率均随年龄增大而呈显著上升，与此同时伴随着近年来人们生活方式 的改变，发病率也呈现上升趋势。根据中国CDC披露，在中国大陆每年有近300万 成年人受带状疱疹影响。
带状疱疹急性期治疗应在72个小时内使用核苷类似物（如阿昔洛韦、伐昔洛韦、 伐昔洛韦）治疗，但考虑到临床鉴别诊疗等时间，有时候难以及时获得治疗，且带 状疱疹并发症常发显著影响了患者的生活质量，因此采用疫苗主动预防十分重要。 目前，全球已上市的带状疱疹疫苗主要有默沙东的Zostavax与葛兰素史克的 Shingrix：
Zostavax：是全球第一款带状疱疹疫苗，2006年上市，为减毒活疫苗，其对于 50-59岁人群预防效果较好，但对60岁及以上人群，随着年龄的增大预防效果愈 差，2017年、2018年全球销售额分别约6.68亿美元、2.17亿美元，2019年在。 新一代重组带状疱疹病毒疫苗Shingrix的竞争下，销售大幅萎缩。
Shingrix：2017年10月，葛兰素史克研发的新一代重组带状疱疹疫苗获批上市， 能够预防90%以上的带状疱疹以及带状疱疹后神经痛（PHN）并发症的发生， 且各年龄段预防效果相当，并未出现随着年龄的增大预防效果递减的现象。根 据美国CDC披露，目前Zostavax美国价格约134美元/支，Shingrix价格约102美 元/支即204美元/人份， Shingrix凭借着良好的预防效果以及性价比优势已开始 快速取代Zostavax成为主流的带状疱疹疫苗，2019年销售额约23.17亿美元。
根据GSK公司年报披露，2019年重组带状疱疹病毒疫苗Shingrix销售额约23.17 亿美元，实现了过翻倍增长，其中美国、欧洲、国际市场分别实现销售额约21.36亿 美元、 0.69亿美元、 1.12亿美元，美国是最主要的市场。根据GSK官网披露，自Shingrix 在美国上市后接种1剂及以上人群已超过1100万人群，后续继续接种的潜在人群仍 有约2300万人群。鉴于Shingrix在全球范围内供不应求，目前Shingrix的销售实行订 单限制，并于2019年4月宣布投资1亿美元提升加拿大一个工厂疫苗佐剂的产能。
根据美国CDC调查研究，2010年美国60岁及以上人群接种带状疱疹疫苗比例约 14.4%，随后几年逐渐提升，2016年接种达到33.4%。随着2017年GSK的Shingrix 上市后，我们预计接种率有望获得持续提升。
2019年5月22日国家药监局披露Shingrix获得有条件批准，成为第一批临床急需 境外上市药品目录发布以来第15个获得进口注册的品种，根据GSK的计划，预计 2020年将首次为中国供应Shingrix疫苗。目前，国内尚未有国产的带状疱疹疫苗上 市，报批临床的厂商共有6家且报批的大多为减毒活疫苗。其中，进展较快的是长春 高新旗下的百克生物，今年年初已步入临床3期（尚未招募），临床对象为40岁及以 上人群，目标入组数约2.5万人。
康希诺生物在研的CSB016-带状疱疹疫苗处于临床前研究阶段，采用基于病毒 载体平台技术研发较现有主流疫苗相比疗效更佳的新一代带状疱疹疫苗。根据公司 聆讯后资料集披露，在研带状疱疹疫苗作为Vaccitech主合作协议的一部分，公司与 Vaccitech订立一份项目协议，目标是研发出一种可成为Shingrix的竞争对手的带状 疱疹疫苗。
随着我国老龄化社会的发展，考虑到带状疱疹疫苗的临床亟需性，我们判断其 未来市场空间较大。
五、口服轮状病毒疫苗：国内接种率有望获得持续提升
人类轮状病毒（human rotavirus，HRV）是导致全球儿童急性重症腹泻的主要 原因，根据WHO统计，每年约有52.5万名五岁以下儿童死于腹泻病。全球几乎所有 儿童在出生后3-5年都感染过轮状病毒，婴幼儿轮状病毒感染高发年龄段为9-16月龄， 我国已将其列为国家重点防治的“小儿四病”之一。
据国家疾控中心估算，在我国5岁以下儿童中，每年约发生轮状病毒腹泻1300 万人次，每年轮状病毒腹泻门诊病例约250万人次，每年轮状病毒腹泻住院病例约23 万人，据相关卫生部门统计，每年儿童轮状病毒腹泻累计医疗花费近8亿元。与此同 时，WHO披露我国轮状病毒发病致死率较高，在5岁以下儿童中每10万人平均就有 3.5人会因轮状病毒死亡，针对婴幼儿感染轮状病毒，目前尚无特异治疗方法，有效 的疫苗预防尤为重要。
目前，全球上市的口服轮状病毒疫苗主要有单价苗以及多价苗，最为畅销的是 默沙东的RotaTeq以及GSK的RotaRix。国内此前仅有兰州所的单价口服轮状病毒疫 苗-罗特威上市，2018年4月默沙东的五价口服轮状病毒疫苗RotaTeq在国内获得生 产批件，9月份成功获得首次批签发上市。
默沙东-RotaTeq：为五价口服轮状病毒疫苗，2006年2月获得FDA批准上市， 2008年10月17日经WHO认定为优先发展疫苗之一，截止2019年该疫苗已在 100多个国家和地区投入使用，累计接种剂量近2.22亿剂次，为全球7900万婴 幼儿提供保护，是全球使用最为广泛的轮状病毒疫苗之一。RotaTeq适用于6到 32周的婴儿，口服接种三剂用于预防轮状病毒肠胃炎，根据美国CDC披露，目 前接种价格为69.12美元/剂。
GSK-RotaRix：为减毒活疫苗，2008年4月获得FDA批准上市。RotaRix适用于 6-24周婴幼儿，6周左右接种一剂，至少间隔4周后即10-24周之间接种第二剂， 共计两剂。根据美国CDC披露，目前接种价格为91.05美元/剂。
兰州所-罗特威：为单价轮状病毒活疫苗，用于预防婴儿A群轮状病毒引起的腹 泻。罗特威采用羊轮状病毒（LLR弱毒株）接种新生牛肾细胞，经培养、收获 新毒液、加稳定剂后制成。自2000年上市以来，已累计接种超过3000万剂，安 全有效，对重症腹泻的保护率达90%以上。罗特威接种针次为3剂/人份，但接 种间隔较长为每年接种一次，最新招标价为172元/剂。
口服轮状病毒疫苗为全球重磅品种，根据各公司年报披露，2019年默沙东的 RotaTeq与GSK的RotaRix销售额分别为7.91亿美元、7.14亿美元，合计15.05亿美 元，位列全球销售额前十大疫苗。
据WHO统计显示，截止2019年6月3日，已有101个国家均将口服轮状病毒疫苗 纳入国家免疫规划，11个国家正计划于19年纳入，然而中国并未将单价口服轮状病 毒疫苗-罗特威纳入，需要患者自费。
目前，美国口服轮状病毒疫苗接种率较高，全球接种率仍有较大提升空间。随 着口服轮状病毒疫苗纳入美国免疫计划后，其接种率逐渐上升。根据美国CDC披露， 2016年美国口服轮状病毒疫苗的接种率高达73%，近几年较为稳定。然而，根据WHO 统计，2018年全球新生儿接种率为35%左右，相较于2017年提升明显，但仍与美国 本土差距较大，WHO给出未来全球口服轮状病毒疫苗的目标接种率为90%。从接种 率提升潜力来看，口服轮状病毒疫苗未来预计仍有几倍的成长空间和较长的产品生 命周期。
伴随着五价口服轮状病毒疫苗的上市，有望国内轮状病毒疫苗市场迎来新一轮 扩容期。此前，国内上市的仅有兰州所单价苗罗特威，根据中检院披露，2019年罗 特威获得批签发量551万支，按照中标价172元/支（贵州省最新挂网价）估算，国内 市场规模近10亿元。然后伴随着2018年4月默沙东的五价口服轮状病毒疫苗于国内 获批上市后，有望驱动轮状病毒疫苗接种率的持续提升，带来新一轮扩容期。
我国口服轮状病毒疫苗的接种率仅23%左右，远低于发达国家水平，甚至较全 球平均接种水平也有较大差距，未来提升空间较大。 根据国家卫计委披露，2019 年我国出生人口1465万人，而兰州所单价口服轮状病毒疫苗与默沙东的五价口服轮 状病毒疫苗的批签发量分别为551万支、462万支即合计338万人份，由此测算我国 口服轮状病毒疫苗的接种率仅23%左右。国内接种率较低主要与国内单价苗的疗效 不足以及接种程序麻烦有关，造成了家长给小孩接种意愿不强。随着预防效果更好、 接种间隔更短的五价口服轮状病毒疫苗的上市，未来接种率有望大幅提升。
2 019年，兰州所的单价口服轮状病毒疫苗获得批签发量551万支，同比增长2.7%。 默沙东的五价口服轮状病毒疫苗于18年9月份首次获得批签发，18年、19年分别获 得批签发数量79.18万支、 461.5万支，其中19年Q1-Q4分别实现批签发量33.53万支、 140.53万支、133.48万支、153.96万支，实现了快速放量。我们预计其有望凭借着 更好的预防效果以及性价比优势逐步对兰州所的单价疫苗形成替代。
2018年7月10日，智飞生物公告与美国默沙东公司签署五价轮状疫苗补充协议， 2018年-2021年五价口服轮状病毒疫苗基础采购额分别为2.47亿元、6.5亿元、9.49 亿元、13亿元。按照公司此前代理默沙东产品的毛利率约为45%进行测算，预计终 端销售额分别为4.49亿元、11.82亿元、17.25亿元、23.64亿元，有望为公司的业绩 带来较大的业绩增厚。
当前国内多家疫苗企业正在研发多价口服轮状病毒疫苗，根据CDE披露，目前 进度最快的是兰州所的3价轮状病毒基因重配疫苗，已经报产且处于技术评审阶段。 另外，武汉所也正在研发口服六价重配轮状病毒活疫苗(Vero细胞)，目前正处于临 床2期。从国内各疫苗企业的研发进度来看，未来几年内默沙东的五价口服轮状病毒 疫苗竞争格局将会非常良好。
六、四价流感病毒疫苗：伴随着人们预防意识提升与产能拓展，市场前景广阔
据世界卫生组织（WHO）估计，季节性流感流行每年在全世界导致300万至500 万例严重疾病，29万至65万人死亡。在31种人类传染病中，流感高居疾病负担和残 疾调整生命年（DALYs）的首位。因此，迫切需要开展工作以减少流感对人类苦难 和死亡的影响。
在过去的100年里，全球已经发生了四次人类流感大流行，其中由甲型H1N1流 感病毒引起的1918年大流行是最具破坏性的，造成了超过了4000万人死亡。甲型 H2N2型、H3N2型和H1N1型流感病毒分别造成了1957年、1968年和2009年的大流 行。1977年，甲型H1N1流感在没有引起大流行的情况下在人类中重新开始传播， 相比之下，2009年的甲型H1N1大流行性流感病毒在抗原上与以往的季节性甲型 H1N1流感病毒有很大不同，并取代它们成为流行的甲型H1N1流感毒株。
流感病毒是一种RNA病毒，主要分为A（甲）、B（乙）、C（丙）三种亚型， 其中A（甲）、B（乙）较易造成大范围流行。流感病毒表面分布有血凝素（HA）和 神经氨酸酶（NA）是流感病毒最重要的表面抗原，是中和抗体的主要靶点。但这两 个靶点的遗传多样性非常高，有不同的HA和NA亚型，在此基础不同的组合导致其 亚型有上百种之多。目前，通行的方式是将流感病毒粗分为季节性流感、禽流感和 其他动物源性流感（比如猪流感），主流疫苗也主要是针对季节性流感病毒。2013 年，国家卫计委和疾控中心（CDC）将H1N1、H3N2、B型一起作为季节性流感（流行性感冒），纳入国家法定传染病的丙类，而禽流感H7N9作为乙类传染病。
人类流感病毒主要通过呼吸道传播，而野生鸟类禽流感病毒则通过粪便、粪便 口或粪便呼吸道传播。根据传播途径，该病毒以呼吸道或肠道的上皮细胞为感染和 复制的目标。流感症状与流感病毒感染程度不一，从轻微的呼吸道疾病仅限于上呼 吸道，特点是发热、喉咙痛、流鼻涕、咳嗽、头痛、肌肉疼痛和疲劳严重，到在某 些情况下由于流感病毒致命的肺炎或下呼吸道的继发性细菌感染。流感病毒感染还 可导致广泛的非呼吸道并发症，在某些情况下影响心脏、中枢神经系统和其他器官 系统。
怀孕和年龄是已知的危险因素，极年幼（小于1岁）和老年人（65岁）是最脆弱 的人群。虽然2岁以上儿童和年轻人的死亡率较低，但在没有已知易感性因素的年轻 人中，因流感病毒感染而死亡的人数相当多。
流感病毒易发生突变，预防难度较大。由于流感病毒的复制无RNA校正酶参与， 因此RNA聚合酶每复制大约1万个核苷酸就会出错。流感病毒存在两种形式的变异方 式，即抗原漂移和抗原转变，前者在甲型和乙型流感中都会发生，后者主要发生在 甲型流感中。抗原漂移使得感染过的宿主可以再次发生感染。抗原转变使病毒可以 产生新的亚型，并且不同保存宿主的病毒之间可以重配发生变异，而跨越物种的屏 障直接感染人类。因此，由于流感病毒易发生突变导致了预防流感的难度较大。
流感疫苗的有效性主要依赖于疫苗株和流行株的匹配程度，必须及时的更新疫 苗株才能起到有效的保护作用。目前，全球上市的四价流感疫苗主要针对感染了A （H1N1）和A（H3N2）季节性流感病毒以及B型流感病毒人群的预防，B型常见的 流行株系有两种，分为Yamagata系和Victoria系。WHO在1952年建立了全球流感监 测网络（GISN），每年均会对当年可能主要流行的亚型进行预测并将相应毒株推荐 给各个国家与地区，然而由于此毒株与后续流行株可能存在差异。根据WHO披露， 近年来全球流感疫苗的保护率稳定在50%左右，相较于其他传统疫苗具有一定差距。
自2012年开始，全球上市的流感疫苗均已由三价流感疫苗替换成四价流感疫苗。 四价流感疫苗类型可按照技术路径分为灭活疫苗（裂解疫苗与亚单位疫苗）、减毒 疫苗（鼻喷流感疫苗）、重组蛋白疫苗（赛诺菲的FluBlok，2013年上市），目前灭 活疫苗为主流产品；按照病毒培养模式可分为鸡胚培养流感疫苗、细胞培养流感疫 苗，目前鸡胚培养流感疫苗仍是主流产品，2012年由细胞培养生产的流感疫苗首次 获得FDA的批准上市。
与传统疫苗相比 ，流感疫苗每年的生产周期仅为半年左右且产能难以迅速提升。 一方面，WHO一般每年2、3月份会根据建立的全球流感监测网络（GISN）对当年 可能主要流行的流感病毒亚型进行预测并将相应毒株推荐给各个国家与地区，流感 疫苗生产企业拿到毒株后往往从二季度开始进行生产，随后大概于三季度末在流感 高发季来临前获得批签发上市，然而自四季度开始一般不会再进行流感疫苗的生产 （上市后流感高发季已过），因此流感疫苗生产周期往往仅为半年；另一方面，与 基于细胞培养生产的疫苗相比，基于鸡胚培养的流感疫苗产能往往难以迅速扩充产 能。
鉴于当前上市的流感疫苗保护率相对不高，仍需开发新一代产品提升预防效果。 赛诺菲巴斯德提出流感疫苗的有效性可通过以下五个技术路径提升：更全面的抗原 组成成分、新一代佐剂、激活不同效应机制、更优的宿主免疫和临床设计以及更先 进的生产平台。目前，全球多个疫苗企业正在推进新一代流感疫苗的研发工作，包 括DNA疫苗、mRNA疫苗、重组载体疫苗、重组蛋白疫苗（新型佐剂）等新技术路 径的研发正在临床研究中。
目前，美国流感疫苗的接种率较高。据美国CDC数据显示，2016年美国供应了 约1.45亿剂四价流感疫苗，儿童与成人的接种率分别为59%、43.5%，近年来总体 接种率维持在45%左右。儿童与老年人属于易感染的高危人群，接种率较高，2016 年美国儿童与65岁以上人群接种率分别为59%、70.4%。
四价流感疫苗接种人群基数较大，且每年都需要接种一剂，因此其市场潜力较 大。根据GSK与赛诺菲巴斯德的年报披露，2019年其流感疫苗产品分别实现了销售 额6.92亿美元、18.91亿欧元。
目前，国内流感疫苗接种率较低，伴随着人民预防意识的提升以及四价流感疫 苗产能的不断扩大，未来接种率提升空间较大。根据中检院披露，2019年国内儿童 型与成人型三价流感疫苗分别实现批签发量592.11万支（ 107.3%）、1515.26万支 （ 124.8%）；四价流感疫苗实现批签发量971.05万支（ 89.6%），因此2019年国 内流感疫苗批签发总量为3078.42万（ 109.1%），国内毛估接种率仅约2%左右。
分产品看，2019年国内三价流感疫苗（儿童型）获得批签发总量592.11万支， 同比增长107.3%，其中科兴生物134.33万支、华兰生物76.13万支、长春所189.7万 支、赛诺菲巴斯德191.95万支，市占率分别为23%、13%、32%、32%；三价流感 疫苗（成人型）获得批签发总量1515.26万支，同比增长124.8%，其中长春所422.76 万支、华兰生物381.14万支、科兴生物289.25万支、国光生物40.25万支、赛诺菲巴斯德 381.87万支，市占率分别为28%、25%、19%、3%、25%。
2019年，四价流感疫苗实现批签发总量971.05万支，同比大幅增长89.6%，其 中华兰生物实现批签发量836.08万支、同比大幅增长63.2%，金迪克自19年10月份 首次获得批签发后，总批签发量为134.96万支。
根据NMPA披露，国内已上市的四价流感疫苗厂家为华兰生物和金迪克，获批 产品均为成人型。根据CDE披露，目前国内多个企业的四价流感疫苗处于研发阶段， 具体情况如下表所示，伴随着未来更多企业的流感疫苗获批上市后，有望缓解目前 产能紧张的局面。
七、人二倍体细胞狂犬病疫苗：定位高端市场，商业化价值较大
狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一种动物源性传 染病。狂犬病病毒主要通过破损的皮肤或粘膜侵入人体，嗜神经性是狂犬病病毒感 染的主要特征，病毒的复制几乎只限于神经元内。病毒最初进入伤口时，不进入血 液循环（通常在血液中检测不到狂犬病病毒），而是在被咬伤的肌肉组织中复制， 然后通过运动神经元的终板和轴突侵入外周神经系统。狂犬病的临床大多表现为特 异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等症状。
根据WHO披露，狂犬病在全球广泛分布，目前除了北美洲、澳大利亚、日本以 及部分欧洲国家消除了狂犬病，主要的发展中国家与地区的狂犬病负担仍然较重。 目前，全球每年约5.9万人死于狂犬病，是致死人数最多的动物源性传染病，每年由 此引发的经济负担约为40亿美元。
目前，99%的狂犬病发生在发展中国家，主要分布在亚洲、非洲和拉丁美洲及 加勒比海地区。根据WHO披露，亚洲的狂犬病病例数居全球首位，估计年死亡人数 达3万人。印度为当前狂犬病疫情最严重的国家，据估计年狂犬病发病数为2-3万例， 发病率为2/10万，我国人狂犬病发病率仅次于印度，为全球第二大狂犬病流行国。
近年来，狂犬病报告死亡数一直位居我国法定报告传染病前列，给人民群众生 命健康带来严重威胁，1975年-1990年、2004-2010年国内出现两次大流行周期，我 国狂犬病的疾病负担较重。根据国家疾控中心披露，2019年我国狂犬病发病人数为 312人、死亡人数为293人，多年来病死率维持在90%以上，临床上尚无有效的治疗 办法，因此预防狂犬病发病是关键。
国内犬类动物接种狂犬病疫苗比例较低是导致国内狂犬病高发的主要原因。大 量科学研究证明，为70%的犬接种狂犬病疫苗，并维持5~7年的情况下就能有效抑制 狂犬病毒的传播。给犬类接种狂犬病疫苗是OIE、FAO 等国际组织机构一致推荐的 预防人和动物狂犬病的根本措施。根据发达国家在防控狂犬病中的经验，狂犬病的 控制必须依靠强大的政府支持、各部门的协调与配合、控制犬类的数量、实施疫苗 大规模免疫，才能逐步消除狂犬病的流行。以美国为例，90年代前期美国也是狂犬 病高发地区，然而采取强制给犬类接种狂犬苗政策后，2003年开始基本消除了狂犬 病的流行。
然而，据《2017年中国狂犬病年会综述》披露，我国犬类的狂犬病免疫覆盖率 约为40%，农村地区仅10-20%。与此同时，80年代以来我国许多省份都制定了犬类 管理规定，但均为行政管理条例，尚无立法支撑，从目前来看执行效果并不理想， 因此我国狂犬病防控工作仍然面临很大挑战。
狂犬病毒潜伏期短且致死率高，狂犬疫苗为临床刚需品种。由于狂犬病毒潜伏 期短且多年来病死率维持在90%左右，临床上尚无有效的治疗办法，因此接种疫苗 预防狂犬病发病是关键。在国内实行犬类狂犬病强制免疫制度执行并不到位的大背 景下，只要有暴露风险的发生，相关人群接种狂犬疫苗的意愿非常强烈，因此临床 上狂犬疫苗为刚需品种。
目前，按照狂犬疫苗生产所用基质细胞分类，我国上市的人用狂犬疫苗分为原 代鸡胚细胞纯化疫苗、地鼠肾原代细胞纯化疫苗、Vero细胞纯化疫苗以及人二倍体 细胞疫苗四类，其中Vero细胞纯化疫苗是国内使用的主流疫苗，冻干人用狂犬病疫 苗(人二倍体细胞)由于生产厂家仅成都康华一家且产能不足，尚未广泛使用。
根据中检院披露，近年来国内狂犬疫苗每年的批签发总数量维持在6000-8000 万支，即1200-1600万人份，市场使用量较大。以批签发数量为口径，根据各年各 种类狂犬疫苗的采购均价计算，近年来国内狂犬疫苗年产值维持在30-50亿元之间， 市场空间较大。
根据中检披露，2019年国内人用狂犬病疫苗批签发总量为5566.44万支，同比 下滑17.7%，主要原因是市场主要的供应厂商长生生物、宁波荣安、吉林迈丰、广 州诺诚、大连雅立峰批签发量有所下滑。 分产品类型看，2019年主流的狂犬病疫苗 (Vero细胞)实现批签发量4988.99万支，同比下滑16.7%；成都康华的狂犬疫苗（人 二倍体细胞）实现批签发量为231.67万支，同比增长3.8%；狂犬病疫苗（地鼠肾细 胞）实现批签发量345.78万支，同比下滑36.9%；狂犬病疫苗（鸡胚细胞）无批签 发记录。
上述狂犬病疫苗中，冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)是世界范围内公认的 免疫效果和安全性最好的一种疫苗，采用和人体同源的细胞基质，无过敏，抗体持 续时间长，被誉为金标准（Golden Standard）狂犬病疫苗，是国内狂犬病疫苗未 来发展的主要方向。由于狂犬病疫苗主要用于暴露后免疫，疫苗诱导免疫的时效性 非常重要，冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)具有相对优势。根据国外Jones RL学者研究表明，在高危险期（暴露后一周内）接种冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细 胞)的人群血清转阳率明显较接种Vero细胞纯化狂犬病疫苗的人群高，且中和抗体几 何平均滴度(GMT)水平更高且维持在保护水平（≥0.5IU/ml）之上的时间更长，因此 相对而言冻干人用狂犬病疫苗(人二倍体细胞)保护力更强，也是其核心竞争优势所在。
目前，国内人二倍体细胞狂犬病疫苗仅有成都康华的产品上市，根据其环评文 件披露，规划产能仅300万支（约60万人份），很难满足市场需求。根据药智网、 CDE披露，目前国内仅有7家疫苗企业进行相关产品的研发，康泰生物旗下民海生物 在研产品已完成临床3期，预计今年上半年有望进行上市申请，成都所与智飞生物旗 下龙科马的在研产品均处于临床3期中。然而，民海生物在产能方面占据较大优势， 未来有望取得较大市场份额。
根据药智网披露，目前成都康华人二倍体细胞狂犬疫苗各省挂网价为255元/支， 我们预计康泰生物、智飞生物的产品未来成功上市后定价与康华产品相当即1200元/ 人份左右，该品种能够满足接种点的利益，符合高端人群的需求，随着冻干人用狂 犬病疫苗（人二倍体细胞）对其他类型狂苗的替代率逐步提升，预计2025年国内人 二倍体细胞狂犬病疫苗市场规模有望超过30亿元。
八、流脑疫苗系列：国内首个四价流脑结合疫苗有望年内上市
脑膜炎是主要由脑膜炎奈瑟球菌导致的一种严重脑膜感染。脑膜炎的症状与流 感相似，在早期很难被发现。如果没有及时治疗，脑膜炎足以致命，死亡率约为20% 至35%。脑膜炎奈瑟球菌有13种临床常见的血清型，其中血清型A、C、W135、Y 是最常见的致病血清群，随着覆盖血清群A、C、W135及Y的疫苗在全球范围多年的 使用，B群已经成为新兴的脑膜炎主要致病血清群。根据美国CDC披露，脑膜炎球 菌疾病的发病率在12月龄以下的婴幼儿以及老年人中最高，意味着12月龄以下是婴 幼儿接种脑膜炎疫苗的最佳时期，此外在4岁以下婴幼儿中B群脑膜炎球菌已经成为 主要的致病血清群。
目前国际上已经完成流脑疫苗的更新换代，四价流脑结合疫苗和流脑B群疫苗 为主流产品。上述两种疫苗之间是互补的关系，全部接种可以实现对流脑的最佳保 护。根据美国CDC披露的流脑疫苗接种程序的历年变化，总体趋势为逐渐淘汰多糖 疫苗、尽早接种多价的结合疫苗、覆盖所有能预防的流脑群别。根据美国CDC披露的历年疫苗推荐指南 ，美国2008年就开始停用四价流脑多糖疫苗且逐渐降低四价流 脑结合疫苗接种的年龄段，2016年开始将新获批上市的流脑B群疫苗纳入接种程序。
2019年全球主流的流脑疫苗市场规模近21亿美元，市场空间较大。（1）MCV4 疫苗：全球已上市的MCV4疫苗主要有GSK的Menveo与赛诺菲的Menactra，2019 年分别实现销售额3.42亿美元、6.9亿美元，后者上市时间较早，占据着较大的市场 份额；（2）流脑B群疫苗：由于血清群B细菌与其他血清群的外层形式不同，临床 上开发针对血清群B的疫苗较为困难，直到2014年Pfizer的Trumenba与2015年GSK 的Bexsero才获得美国FDA批准上市，2019年销售额分别为1.35亿美元、8.69亿美 元。
中国曾是A群流脑高发国家，随着A群脑膜炎球菌多糖疫苗和A群C群脑膜炎球菌 多糖疫苗纳入国家免疫规划并广泛使用，自90年代起我国流脑发病率呈逐年下降趋 势。根据中国疾控中心的官方披露，2018年我国脑膜炎球菌疾病共报告发病104例、 死亡10例，发病率与死亡率分别为0.0075/10万人、0.0007/10万人。
近年来我国流脑球菌的流行血清型发生变迁，预防需要覆盖更多流脑群别的疫 苗。根据《中国2006-2014年流行性脑脊髓膜炎病例菌群分布特征及变迁趋势》披 露，近年来我国流脑球菌的流行血清型发生了较大的变化，A群病例构成总体呈减少 趋势，由2006年42.34%下降至2014年4.08%； C群病例构成呈先增加后减少趋势， 由2006年36.04%上升至2008年最高峰57.02%，之后连续下降至2014年24.49%； B 群和W135群病例均呈上升趋势，B群由2006年7.21%上升至2014年26.53%；W135 群由2006年0.90%上升至2012年11.48%，2013-2014年略有波动，分别为10.81% 和8.16%；其他群及NG病例构成也呈增加趋势，最低为2009年7.46%，最高为2014 年36.73%。从国内流脑疫苗历年批签发量来看，我国流脑疫苗仍主要覆盖A群与C 群，需要更多预防需要覆盖更多流脑群别的疫苗。
我国流脑疫苗仍以MPSV为主，MCV2与MCV4未来将逐步替代前者。根据中检 院披露，我国脑膜炎球菌疫苗主要以MPSV2、MPSV4、小部分A群脑膜炎球菌疫苗 以及MCV2为主，国内尚未有MCV4疫苗上市。然而，A群脑膜炎球菌疫苗仅对血清 群A有效，两岁以下儿童须接种两剂，且因其效用会慢慢下降而需要加强免疫程序， 而使用MPSV2及MPSV4产品存在年龄限制，因它们无法引发2岁以下儿童的免疫应 答，而重要的事实是脑膜炎球菌疾病的发病率在12月龄以下的婴幼儿中最高。在发达国家， MPSV已被MCV产品取代。相对于仅覆盖A及C血清群的MCV2产品，拥有 较广血清群覆盖范围（能覆盖A、C、W135及Y血清群）的MCV4产品正主导市场。 相对而言，MCV2产品现时是中国唯一的脑膜炎球菌结合疫苗，且为二类苗。国内 市场对于脑膜炎球菌疫苗（尤其是更新更好的疫苗）的需求依然很高，因此未来 MCV4等更新更好的脑膜炎球菌疫苗上市后，将逐渐取代旧款疫苗，拥有庞大市场 潜力。
目前，国内正在研发MCV4的企业共计5家，其中康希诺生物的产品已于19年11 月正式提交了新药上市申请并被纳入优先评审名单，今年年底前有望获得生产批件， 将成为国内第一个获批上市的MCV4产品。
基于康希诺生物脑膜炎球菌结合疫苗的注册进展，我们预计MCV2与MCV4有望 分别于2020年中下旬以及2021年初上市。根据近两年国内MCV2与AC-Hib的批签发 总量估算，目前国内脑膜炎结合疫苗的市场渗透率约20-25%，根据康希诺生物的聆 讯后资料集披露伴随着国内MCV2接种率不断提升以及MCV4的上市，预计2022年 开始有望将MCV2纳入一类苗管理，届时MCV2接种率将快速提升、单价大幅下降， 且伴随着MCV4自2021年首次上市后，我们预计MPSV2、MPSV4等多糖疫苗将会 逐渐退出市场，未来有望形成MCV2及其联苗与MCV4的竞争格局。我们对于康希诺 生物的脑膜炎球菌结合疫苗上市后的盈利预测及核心假设如下表所示，预计未来 MCV4销售峰值有望接近22亿。
此外，国内脑膜炎球菌疫苗已经覆盖了最流行的血清群A、C、W135及Y，但不 能保护血清群B的感染。自四价流脑结合疫苗在全球上市以来，目前血清群B脑膜炎 奈瑟菌已成为脑膜炎的主要发病原因。
目前，国内康希诺生物、康泰生物等疫苗公司均在开发B群脑膜炎疫苗，现处于 临床前研究阶段，以应付逐渐出现的尚未满足医疗需求，若未来成功研发上市后也 将成为商业化价值较大的品种。
九、组分百白破疫苗系列：百日咳发病率逐年提升，DTcP 将逐渐替代 DTap
白喉、破伤风和百日咳（百白破），是由细菌引起的严重疾病。自20世纪80年 代以来，在全球百白破疫苗持续多年高接种率的背景下，目前白喉和破伤风的发病 率已均受到有效控制，百白破联合疫苗（DTP）的大规模应用后也显著降低了百日 咳发病率。
然而，迄今为止百日咳在疫苗可预防疾病中仍是发病率最高的一种疾病。 特别 是自20世纪90年代以来，在西方发达国家陆续出现百日咳的集中暴发流行，发病人 群中青少年和成人的比例显著升高，这种现象称为百日咳重现。根据WHO披露， 2018 年全球仍然有151074例发病人数，远超白喉与破伤风的发病人数。
我国为全球百日咳发病大国，近年来发病例数呈现快速增长趋势。根据CDC披 露，自2016年起国内百日咳发病人数近乎连续翻倍增长，2018年国内发病例数为 22057人，占全球发病人数的比例约15%。
关于百日咳复发流行的原因，主要有以下几种：1）病原体的变异；2）疫苗本 身特别是无细胞百白破疫苗不能提供长时间的保护；3）疫苗选择性压力导致的流行 病学改变；4）百日咳固有流行周期；5）医学诊断水平的发展等。虽然全细胞百白 破疫苗免疫效果较好且持久，然而由于其安全性问题及其有效抗原量不稳定，致使 无细胞百白破疫苗成为目前多数国家选择的主要原因。自1996年起无细胞百白疫苗 破首次获得上市，自2012年起全面替代全细胞百白破疫苗。
按照技术路径，无细胞百白破疫苗主要分为共纯化无细胞百白破疫苗（DTaP） 与组分百白破疫苗（DTcP）。二者区别主要在于抗原纯化技术不同，前者采用蔗糖 密度梯度离心工艺纯化，后者采用柱层析工艺分离纯化。DTaP疫苗对预防百日咳通 常存在以下不足： （1）免疫原性低。公司在研DTcP的临床前研究显示，共纯化DTaP 疫苗引发的预防百日咳抗体GMT水平明显低于DTcP；（2）免疫原性不稳定。由于 共纯化DTaP疫苗的抗原为共纯化，故难以精确定量该等疫苗中百日咳抗原组分的含 量，造成免疫原性不稳定； （3）缺乏有效的加强免疫接种程序。主要百日咳抗原（FHA 和PT）诱导的免疫会慢慢下降，无法为4岁以上人群提供足够保护。国内主流的共 纯化DTaP疫苗并不能为接受基础免疫后的儿童和成人提供加强免疫程序，因而未能 就预防百日咳提供持久的保护。
目前，全球已上市的婴幼儿用及加强DTcP主要有赛诺菲巴斯德的Daptacel与 GSK的Infanrix，用于6周-6岁婴幼儿（7周岁前），接种程序为5剂，二者关于白喉、 破伤风、百日咳的抗原类型与含量异同如下表所示。然而，国内目前上市的DTcP仅 有赛诺菲巴斯德的五联苗，主流百白破疫苗仍为共纯化的DTaP，接种程序为4针， 用于3月-6岁婴幼儿，缺乏加强免疫程序。
由于青少年和成人对百日咳的免疫保护力迅速衰减，目前全球百日咳发病人群 中主要以青少年和成人为主，因此加强免疫是提高青少年及成人的保护水平最直接 可行的有效办法。临床研究表明，采用减少白喉和百日咳抗原量配制的Tdcp疫苗免疫青少年和成人，也能产生与不减量DTcP免疫相当的抗体水平，且出现的局部反应 较小，减量苗是成人和青少年加强免疫的首选。目前，全球已上市的青少年及成人 用Tdcp疫苗主要有赛诺菲巴斯德的Adacel与GSK的Boostrix，用于10岁以上人群的 单剂量加强免疫，与各自公司的DTcP疫苗相比，个别抗原含量有所减量，2019年销 售额分别为5.63亿欧元、7.48亿美元，均为商业化价值较大的品种。
根据康希诺生物聆讯后资料集披露，目前公司是国内唯一开发全系列百白破疫 苗的企业，对于在研百白破系列疫苗的未来市场定位如下：1）为0到2岁的婴幼儿开 发婴幼儿用DTcP，以瞄准私人市场（二类苗），替代DTaP；2）为4至6岁的儿童开 发DTcP加强疫苗，以取代DT疫苗（一类苗）；3）为青少年及成人用开发青少年及 成人用Tdcp疫苗，以满足尚属空白的中国大陆成人市场。
此外，百日咳抗原生产对所有百白破疫苗而言至关重要。PT和PRN的正常表达 仅可达到3毫克/升至15毫克/升，而DT和TT的表达可达100毫克/升至500毫克/升。目 前国内公司竞争对手的百白破疫苗及在研疫苗所用的百日咳菌株抗原表达水平极低， 故难以利用该等菌株以超过95%的纯度水平生产该等抗原。在百日咳杆菌所表达的 一百多种蛋白中，PT是疫苗产生保护力最主要的抗原，在百日咳疫苗多种配方中也 是含量最多的抗原组分。由于百日咳培养生长过程中分泌的PT含量比其他有效抗原 FHA、PRN等要少得多，因此PT产量少是制约疫苗生产能力的瓶颈。
根据康希诺生物聆讯后资料集披露，公司通过基因工程技术成功构建了3株新的 百日咳基因工程菌，包括敲除FHA基因而插入PT基因，从而增加了PT拷贝的PT组 分生产菌株，敲除PT表达基因的FHA组分生产菌株和敲除FHA基因的Prn基因工程 菌株，实现了单个目的抗原的高效表达和菌株生长速度的加快，解决了产能的瓶颈， 又免去了在纯化过程中去除互为杂质的有效抗原，简化了纯化工艺。
基于以上分析，我们预计康希诺生物的婴幼儿用在研DTcP与DTcP加强疫苗以 及青少年及成人用在研Tdcp有望分别于2023年、 2025年获批上市，合计产能约2000 万剂。我们对于公司组分百白破系列疫苗的盈利预测与核心假设如下表所示：
十、肺结核疫苗：临床存在较大未满足需求
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，可侵及许多脏器，以肺部结核感 染最为常见，排菌者为其重要的传染源。人体感染结核菌后不一定发病，当抵抗力 降低或细胞介导的变态反应增高时将进展为活动期的结核病。目前若能及时早期诊 断，并予合理治疗，大多可获临床痊愈。
卡介苗（BCG）是一种针对儿童预防结核病的疫苗,目前全球接种率超过90%， 1974年被WHO批准列入扩大免疫规划。但卡介苗最多能预防80%的结核病, 对于儿 童而言最大的作用可能是预防粟粒性结核病和结核性脑膜炎（非肺部结核病），且 有效性仅15年左右，随着接种时间的延长预防效果递减，且重复免疫接种并无改善 功效，在接受基础免疫后重复进行卡介苗免疫接种无法加强保护效果。因此卡介苗 不能用于成人肺部结核病的预防，而成人结核病才是全球肺结核病负担的主要部分。 此外，卡介苗的保护率明显受暴露于环境中的结核杆菌影响，限于卡介苗有限的保 护性以及耐药结核分枝杆菌的传播，需要寻找能够诱导长期免疫保护的新型结核病 疫苗。
根据世界卫生组织披露，2018年全球肺结核分枝杆菌潜在感染者约17亿人，约 占全球人口1/3，绝大多数发生在中低收入国家与地区，其中10%左右的感染人群将 在其一生中发病。2017年全球肺结核新发病例约1040万人，病死人数约170万人， 肺结核给全球高发病国家带来了沉重的负担。
根据《Global Tuberculosis Report 2019》显示，目前我国约有5.5亿结核菌潜 在感染者，仍是全球30个结核病高负担国家之一，近几年年均新发结核病患者近90 万例，位居全球第3位。根据CDC披露，2017年及2018年我国肺结核发病人数分别 为83.5万人、82.3万人，死亡人数分别为2823人、3149人，结核病发病人数仍然较 多，中西部地区、农村地区结核病防治形势严峻。
由于我国结核分枝杆菌潜在感染者与发病者基数庞大且结核分枝杆菌的耐药性 也较全球水平高，因此造成我国肺结核病的经济负担较重。根据2019年全球肺结核 报告披露，2018年国内肺结核耐多药或耐利福平患者（MDR/RR-TB）在新发病患 者以及接受既往治疗患者中的比例分别为7.1%、24%，从全球范围内看我国肺结核 病人的耐药率处于前列，防控形势较为严峻。
为了降低全球肺结核病的经济负担，2014年各国政府在世界卫生大会上通过了 世界卫生组织（WHO）“终止结核病战略”，该战略提出要在2035年达到使结核病 在现有基础上死亡率降低95%，发病率降低90%的宏伟目标。
从现有肺结核防治措施来看，要想达到上述目标，取决于未来引入新的、更有 效以及更经济的预防、诊断和治疗结核病的方法，因此新型诊断方法与新型预防肺 结核病疫苗是目前国际上研究的热点。根据《Global Tuberculosis Report 2019》披 露，截止2019年8月，国际上处于临床期与报产阶段的在研结核病疫苗产品共有14 个，按照技术路径可分为四类，目前国内企业智飞生物与康希诺生物的在研产品分 别处于报产与临床1期试验阶段，我们预计智飞生物的在研产品有望于年内获批上市。 与智飞生物在研的母牛分枝杆菌疫苗用于成人结核杆菌潜在感染者不同，康希诺生 物在研结核病加强疫苗采用基于腺病毒载体（Ad5-EBOV）疫苗技术，用于4至18 岁曾接种BCG人群的加强免疫，是潜在的全球创新疫苗及卡介苗免疫接种后首个结 核病加强疫苗，可应对中国大陆在卡介苗加强免疫的庞大的未满足需求。
智飞生物在肺结核防控领域深耕多年，研发管线已经完成了“诊断筛查 预防 治疗”的全产品链布局。根据智飞生物公告，公司研发的用于肺结核潜在感染人群 筛查的EC诊断试剂盒与预防成人肺结核的母牛分枝杆菌疫苗即微卡均是具有国际创新性的产品，目前二者均已报产，有望于年内获批上市。
2017年我国国务院发布的《“十三五”全国结核病防治规划》提学生体检结核 病筛查比例要明显提高，2019年1月卫健委发布的《普通高等学校传染病预防控制 指南》提出要新生入学时要加强传染病筛查工作，因此本文暂不纳入社会体检筛查 情况，仅基于国内每年新生入学的人群对EC诊断试剂盒和微卡的市场空间进行测算。 由于大部分小学生仍处于BCG保护期范围，我们仅考虑初中生及以上人群。根据国 家统计局披露，2018年国内初中生及以上新入学人群总人数约为3780万人。
我们对于智飞生物EC诊断试剂盒和微卡上市后的盈利测算主要基于以下核心 假设：（1）上述两个在研产品预计今年年底前获批上市；（2）由于国家政策鼓励 新生入学进行肺结核杆菌感染的筛查，未来EC诊断试剂盒的渗透率逐渐提升；（3） EC诊断试剂盒上市定价预计约50元/人份； （4）按照CDC披露的国内流行病学数据， 筛查人群中的阳性率约15%左右；（5）随着学术推广的推进，筛查阳性人群中接种 微卡的比率逐渐提升；（6）微卡每人份定价约1800元。
基于以上核心假设，我们预计2020年-2024年智飞生物肺结核产品线有望分别 实现销售额1.97亿元、6.66亿元、12.38亿元、17.34亿元、26.88亿元。
十一、多联苗：国内康泰生物先发优势较为明显
除了上述重磅新型疫苗外，多联苗同样也是盛产重磅产品的摇篮，例如DTcP及 联苗系列、麻腮风-水痘及其联苗系列均是全球销售额前十大的品种。多联苗是将多 个疫苗制备于同一针剂中，包括多疾病联合疫苗和单疾病多型别联合疫苗，用于预 防不同疾病或预防多种株/型引起的同一疾病。多联苗的核心优势在于可以集多个单 苗为一体来预防多种疾病，不仅可以大幅减少婴幼儿接种的针次，并且可以简化接 种过程，增强家长和婴幼儿接种的依从性。联合疫苗的概念始于上世纪30年代，如 今全球已有超过100个国家使用联合疫苗。
将多个单苗组合成多联疫苗的前提是各单苗的接种免疫时间必须具有相对一致 性，因此全球上市的多联苗多为DTcP及联苗系列、麻腮风-水痘及其联苗系列。目 前，美国已上市的五联苗主要有赛诺菲巴斯德的DTaP-IPV-Hib疫苗、葛兰素史克的 DTcP-HepB-IPV疫苗，四联苗主要有DTcP-IPV疫苗。另外，六联苗 DTaP-IPV-Hib-HepB是基于赛诺菲DTaP-IPV疫苗与默沙东Hib-HepB疫苗联合开发 的，商品名为Vaxelis，2019年1月已获得美国FDA批准上市，根据赛诺菲年报披露， 预计将于2021年推出。
目前， 国内上市的联苗主要 有AC-Hib三 联苗、DTaP-Hib四联 苗以及 DTaP-Hib-IPV五联苗。相较于单苗，四联苗与五联苗可分别将接种针次从8针、12 针降至4针，大大提升了接种的便捷性，未来将逐步对单苗进行替代。
企业研发联苗的前提是必须有单苗的技术和毒株、菌株储备才能够顺利推进， 因此研发的壁垒较高，国内具备相关研发能力的企业较少，康泰生物在联苗领域的 先发优势较为明显，根据CDE披露国内联苗研发进展如下表所示：
十二、RSV 疫苗：研发曙光初现，临床存在较大未满足需求
呼吸道合胞病毒( respiratory syncytial virus， RSV) 是一种非常普遍且具有传染 性的呼吸道感染，是导致支气管炎和肺炎的主要原因，每年在全世界范围内影响超 过6400万人。根据WHO披露，RSV感染引起1岁以下患儿病死率高达6.7%，仅次于 疟疾，在全球范围内造成严重的疾病负担。RSV通过飞沫和直接接触传播，每年约 有3400万儿童（5岁以下）感染RSV，且2岁以下儿童的感染率高达97%。RSV感染 也是免疫功能低下的成年及老年人群重要的疾病问题，感染后会导致心脏衰竭和继 发性细菌性肺炎，每年约有3%～10%的成人感冒由RSV引起，老年人群中RSV感染 引起的疾病负担与非流行季的流感引起的疾病负担相当。同时，RSV也是一种重要 的医源性感染病原，特别对早产儿、先天性心脏病、支气管肺发育不良的婴儿及所 有免疫功能抑制的病人具有很大的危害。因此，研发有效预防RSV感染的疫苗是当 前迫切需求，被WHO 列为全球最优先发展的疫苗之一，基于全球较大的为满足需 求，若未来有相关疫苗成功上市，我们预计其商业化价值较大，有望跻身于全球销 售额前五大的疫苗品种。
虽然疫苗是最具成本效益的传染病卫生干预措施之一，但目前还尚未有针对 RSV的商业化疫苗。临床上治疗主要包括支持性护理（补充氧气和机械通气）、支 气管扩张剂、皮质类固醇和利巴韦林，但研究表明在随机对照试验中没有显示出明 显的益处，目前也没有被推荐在许多国家使用。在美国和其他一些中、高收入国家， 使用中和单克隆抗体Palivizumab进行免疫预防在一定程度上用于预防极端早产儿 或先天性心脏病患者的RSV疾病，然而每月用药频次的高成本使其很难在低收入国 家使用。
RSV是一种反式单链RNA病毒，共编码11种蛋白，其中G和F表面蛋白分别在 RSV吸附和融合过程中发挥重要作用，是产生中和抗体最重要的抗原位点，也是诱 导机体产生免疫原性和抗病毒的最主要靶点。其中，F蛋白和G蛋白均可刺激机体产 生抗体，但F蛋白引起产生的抗体较G蛋白的抗体中和作用更强，且后者变异性更强。 因此，目前全球研发的RSV疫苗主要围绕着F蛋白抗原进行的。
然而，RSV疫苗研发自20世纪60年代以来，仍尚未有商业化的产品上市，起初 福尔马林灭活疫苗( F-RSV) 的失败不仅严重打击了RSV疫苗研究人员的研发热情， 而且增加了RSV疫苗研发的商业风险，使RSV疫苗研发举步维艰。临床上，开发RSV 疫苗过程中主要有以下难点：
F蛋白融合前后的构象变化对疫苗的开发造成困境
RSV的F蛋白在融合前构象是亚稳态的，当介导膜融合或自发触发时，融合前构 象经历了不可逆的重排至非功能融合后构象。在感染人体细胞之前，它处于第一个 构象，在感染过程中，它会转变成第二个构象，虽然约50%的表面在融合前和融合 后共享，但对中和最敏感的抗原位点仅位于融合前构象上。如果免疫系统能够遇到 处于第一种构象的F蛋白，它能够产生强力抗体，但是如果F蛋白处于第二种构象， 它几乎不会激发抗体的生成，激发的抗体也不是很有效。传统方法开发RSV疫苗通 常导致F蛋白处于第二种构象，因此激发的抗体反应不强。
临床试验中，缺乏较好的动物试验模型以及血清学标志物
一方面，目前常用的RSV感染动物模型包括啮齿类（小鼠和棉鼠）、大动物（绵 羊和牛）和非人灵长类（黑猩猩），均不能完全模拟RSV人体内的免疫反应和致病 情况，对评判疫苗的有效性存在一定的难度。另一方面，当前临床试验中缺乏对RSV 感染起保护作用的血清学标志物，在建立对 RSV 感染起保护作用的标志物之后， 才能反复进行进一步的试验。
针对不同人群，需不同的疫苗开发策略
RSV疫苗的免疫对象包括新生儿（小于6个月）、婴幼儿（大于6个月至2岁）、 孕妇和老人，不同人群的感染风险、免疫水平和并发症等差异明显，对不同的免疫 对象需采取不同的疫苗设计策略。例如，严重RSV疾病的发生率在小于6个月的婴儿 中最高，主动免疫的时间窗口窄，减毒疫苗产生抗体的效率较高适用于更小年龄段 的婴儿，然而安全性问题应更为重视；正是由于小年龄段的婴儿的主动免疫的时间 窗口窄的痛点，通过针对孕妇开发的疫苗进而对新生儿进行被动免疫也是一个可行 的策略，然而在安全性方面需要提供大量临床数据。
其他面临的问题
RSV疫苗在部分已有的临床研究中发现抗体依赖性感染增强作用（ADE），表 现为病毒在低浓度免疫血清中的复制被促进而不被抑制，存在潜在的安全性风险； RSV亚型之间抗原易变，不同流行季节存在多种病毒亚型；RSV的非结构蛋白可通 过抑制I型干扰素分泌、影响树突细胞成熟和T细胞反应、下调STAT2表达等方式抑 制天然免疫和适应性免疫，干扰疫苗效果；在安全性和免疫原性以及遗传稳定性之 间实现适当的平衡一直是困难的，且RSV疫苗难以获得长时间的保护，持续时间短。
近年来，随着RSV分子生物学研究的深入和新型疫苗设计策略的应用，RSV疫 苗研究进展迅速。2019年9月4日，强生旗下的杨森（Janssen）公司宣布，美国FDA 授予其在研RSV疫苗突破性疗法认定，基于其临床数据“与临床可用护理标准相比， 该疫苗显示出实质性改善”，该突破性疗法认定代表着在预防RSV感染方面的一个 重要突破。Janssen公司采用新病毒载体平台的独特特性，将表达RSV病毒融合蛋 白的独特特性，将表达RSV病毒融合蛋白的转基因包装在腺病毒载体中，目前正处 于IIb期概念证明研究中，用于在60岁及以上老年人中造成的严重呼吸道疾病。
目前，全球正在研制多种针对不同免疫对象的候选疫苗，包括减毒活疫苗、亚 单位疫苗、载体疫苗和纳米颗粒疫苗等，其中亚单位疫苗和纳米颗粒疫苗适用于孕 妇和老人，减毒活疫苗、载体疫苗和部分亚单位疫苗有望用于婴幼儿突破方向。
减毒活疫苗
减毒活疫苗通过滴鼻免疫，RSV疫苗毒株在上呼吸道中进行复制，不受母体抗 体影响，并能激活黏膜免疫，阻断感染，适用于新生儿免疫。安全性是减毒活疫苗 的先决条件，减毒活疫苗要保证对新生儿的绝对安全，但在病毒减毒时，也不能过 度减毒而使其丧失免疫原性，必需兼顾安全性、病毒毒力、免疫原性和有效性。另 外，减毒活疫苗存在与自然感染病毒之间重组而重新恢复致病性的风险，通常通过 密码子优化和氨基酸突变降低回复突变的产生。减毒活疫苗制备主要通过两种途径， 一是通过改变或删除与病毒毒力相关基因而获得，二是构建减毒活疫苗的策略是缺 失与病毒毒力不相关的基因而得到的减毒活疫苗。
根据PATH披露，赛诺菲、Itravacc、Pontificia Universidad Catolica de Chile 等多家公司及研究机构正在推进相关疫苗的研发，目前大多处于临床一期。
载体疫苗
载体疫苗的优势在于可以高效地激活宿主天然免疫和适应性免疫。目前常用的 载体包括病毒载体如甲病毒属、腺病毒（AAV）、修饰的痘苗安卡拉病毒(MVA) 、 新城疫病毒、仙台病毒和副流感病毒等；细菌载体如重组卡介苗、沙门氏菌和格氏 链球菌等。
根据PATH披露，Janssen、GSK、Bavarian Nordic公司的载体RSV疫苗已经步 入临床二期，前两者基于AAV、后者采用MVA，其中Janssen的在研产品已于19年9 月4日获得美国FDA授予的突破性疗法认定。
亚单位疫苗
亚单位疫苗适合用于老年人、高感染风险的儿童和孕妇。由于安全性高，制备 相对简单，亚单位疫苗是目前研究最多的RSV疫苗类型，多种亚单位疫苗已进入临 床试验阶段。其中，GSK开发出Pre-F亚单位疫，并已完成在健康人群中的I期临床 试验和非妊娠妇女中的II期临床试验，被认为是目前最有希望成功的pre-F亚单位疫 苗。MEDI-7510是Immune公司研制由Post-F和化学合成的TLR- 4受体激动剂组成的 新型乳浊剂亚单位疫苗，动物实验显示可以诱导中和抗体并激活针对RSV的T细胞免 疫，有效防止病毒感染，目前正在进行II期临床试验，评估MEDI-7510在老年人群急 性呼吸道患者中的安全性和免疫原性，以及在RSV流行季节的免疫反应特点和预防 效果。
纳米颗粒疫苗
颗粒疫苗包括病毒样颗粒( VLP) 疫苗、类病毒颗粒疫苗和纳米颗粒疫苗。VLP 是非复制型的、非感染性的、由病毒蛋白自包装组成的颗粒，其优点是在没有佐剂 的情况下依然可以高效激活适应性免疫和天然免疫。类病毒样颗粒疫苗是仅有病毒 囊膜蛋白组成的、不含遗传物质的纳米颗粒，与佐剂或受体配体共同使用以加强其 免疫效果。
纳米颗粒疫苗利用纳米技术在纳米微球表面展示数量确定的、并具备相应空间 构象的亚单位抗原，模拟宿主-病毒表面的相互作用，激活免疫系统，预防病毒感染。 目前，处于领先地位的是由Novavax公司研制的RSV-F蛋白重组纳米颗粒疫苗已步 入临床3期（用于老人）、临床2期（用于儿童）。虽然该疫苗在孕妇中应用存在一 定问题（在妊娠晚期的健康孕妇中进行的III期临床试验，未能达到将免疫力通过母 体传递至婴儿的预期效果），但在老年人和儿童中仍有较大的应用潜力。
十三、国内主要疫苗公司研发管线
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（报告来源：广发证券）
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