小胶质细胞机制图：Cell，Rep:早年生活应激诱发的精神障碍与小胶质细胞功能障碍有关

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近日，来自美国加州大学欧文分校儿科的Tallie Z. Baram教授团队在Cell Reports 杂志在线发表了题为“Early stress-induced impaired microglial pruning of excitatory synapses on developing CRH-expressing neurons provokes aberrant adult stress responses”的研究，发现早年生活应激(ELA)增加下丘脑CRH细胞兴奋性突触，ELA小胶质细胞的慢性化学激活使突触动力、突触密度以及成人激素和行为应激反应正常化。

多种精神疾病的共同特征是异常的应激反应，通常发生在ELA之后。然而，目前尚不清楚ELA如何影响与应激相关的大脑回路成熟，从而引发这些持久的脆弱性。作者发现，ELA增加了应激敏感的CRH表达神经元上的功能性兴奋性突触，这是由邻近小胶质细胞破坏发育突触修剪造成的。

ELA小鼠的小胶质细胞突触动力和突触元件吞噬减弱，与小胶质细胞吞噬细胞受体MerTK信号的缺陷有关。因此，发育过程中的小胶质细胞活动是ELA塑造应激调节神经元连接机制的有力贡献者，促进了对应激和应激相关精神疾病的易感性。

ELA增加CRH表达应激敏感神经元上的兴奋性突触数量

作者发现在ELA处理1周后，下丘脑室旁核背内侧小细胞（mpd）CRH 神经元上兴奋性突触的数量和功能均增加（图1A）。相反，在mpd腹侧的非CRH表达的神经元区域中突触密度没有差别（图1B）。

电生理学显示ELA小鼠的mpd PVN神经元中自发兴奋性突触后电流的频率增加，幅度没有变化。此变化是特定于兴奋性突触的，因为抑制性PSC的频率和幅度都没有改变（图1D，1E）。

图1.ELA增加了表达CRH的下丘脑神经元上兴奋性突触的数量和功能

ELA对PVN-CRH 细胞相邻的小胶质细胞突触动力的影响

作者的实验证实，ELA不改变与CRH 细胞相邻的小胶质细胞的数量和密度，也不改变其形态（图2A，2B）。作者使用了两种独立的方法对神经元上的小胶质细胞突触偏移进行量化，均表明小胶质细胞突触动力在ELA小鼠PVN中受到损害（图2D-2G）。

作者还研究了ELA小胶质细胞的化学激活是否逆转了小胶质细胞突触动力缺陷，结果显示CNO显著增加了药物孵育开始和结束之间的小胶质细胞突起速度（图2H-2J）。

图2. ELA损伤PVN内与CRH表达神经元毗邻的小胶质细胞的突触动力

ELA小鼠中与CRH 细胞相互作用的小胶质细胞突触吞噬功能受损

作者使用共聚焦显微镜和扫描电子显微镜(SEM)显示了PVN内兴奋性突触元件的小胶质细胞吞噬（图3A，3B）。与对照组相比，ELA小鼠小胶质细胞吞噬的vGlut2 突触更少（图3C）。

值得注意的是，位于PVN外围的小胶质细胞与CRH 神经元没有直接接触，突触吞噬作用在对照组和ELA小鼠中没有差异。这些数据表明，小胶质细胞突触动力降低与ELA小鼠CRH 神经元毗邻的小胶质细胞突触吞噬不良有关。

图3. ELA小鼠CRH 细胞兴奋性突触增多的小胶质细胞机制

ELA小胶质细胞修剪受损突触的机制涉及吞噬细胞受体MerTK

作者发现MerTK在未成熟的PVN中表达，主要表达于小胶质细胞（图3D)。与对照组相比，ELA小鼠PVN中MerTK免疫反应性（IR）相对小胶质细胞体积更低（图3E,3F）。作者还分析了MerTK相对于P2RY12的平均荧光强度(MFI)，发现ELA小鼠的平均荧光强度显著降低（图3H）。

同时，MerTK抑制剂可增加CTL小鼠CRH 神经元上兴奋性突触的数量（图3I,3J）。这说明抑制小胶质细胞MerTK信号可能是ELA小鼠CRH 神经元兴奋性突触增加的基础。

ELA诱导的小胶质细胞缺陷的功能意义

作者发现ELA增加了肾上腺的重量，而药物诱导的小胶质细胞激活阻止了ELA诱导的肾上腺重量的增加（图4D）。同时，反映激素对应激反应终止的ACTH下降动力学在不同组之间存在显著差异。在应激开始后60分钟，对照组小鼠的ACTH水平比其峰值低50%，而ELA小鼠的这种下降被减弱（图4E）。

图4.ELA相关小胶质细胞缺陷的持久功能意义

总 结

综上所述，本篇文章主要阐述了小胶质细胞对于正常的突触修剪和下丘脑CRH 神经元结构和功能连接的作用，ELA在发育过程中引发小胶质细胞功能障碍，导致PVN CRH 神经元上兴奋性突触的增加和随后对未来应激/威胁的异常反应，其主要机制涉及小胶质细胞吞噬细胞受体MerTK的差异表达。

这些发现表明，在ELA诱导的应激反应中断的敏感期，小胶质细胞的活动发挥了重要作用，这是应激相关情感障碍的标志。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110600

参考文献

Bolton et al., Early stress-induced impaired microglial pruning of excitatory synapses on developing CRH-expressing neurons provokes aberrant adult stress responses, Cell Reports (2022), https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110600

编译作者：Leo Ray（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）