乳腺癌晚期睡眠不好的危害，乳腺癌也有昼夜节律睡眠时更容易扩散

这张电子显微扫描显示的是处理血液样本的微流体装置过滤器里的循环肿瘤细胞簇。每个细胞簇都来自同一个病人。这种转移性细胞簇比杂志上的句号还要小，漂浮在血液中，在健康组织上着陆，导致癌症扩散。摄影：MARTIN OEGGERLI

撰文：SANJAY MISHRA

人体大脑内的中央时钟不仅是24小时生物计时器，在晚上让我们昏昏欲睡，在早晨唤醒我们，它也会控制每天激素的起伏、调节体温、提醒我们吃饭、安排消化，肩负着几百种生理功能。现在，一项针对乳腺癌患者的新研究显示，癌细胞会利用这些激素的周期性变化，在患者睡觉时扩散。

当细胞从原来的肿瘤脱离，穿过血管壁，通过血液或淋巴系统来到远处的组织时，癌症就会扩散到新的地方。这种扩散或“转移”导致大多数患者死于癌症。科学家曾认为，这些自由的循环肿瘤细胞在一天内不断进入血液。但一项新研究显示，乳腺癌患者体内大部分循环肿瘤细胞的释放时间是在日出前睡眠后期，而非活跃的白天。

“病人睡觉的时候，肿瘤苏醒，”研究负责人、苏黎世瑞士联邦理工学院的分子肿瘤学家Nicola Aceto说。

新研究让我们了解了癌症扩散的生物学机制，提供了宝贵的观察结果，医生可以根据精确的时间表采集血液样本，从而追踪癌症生长和转移的情况。

“我们清楚地证明，活组织检查的时间对更好的诊断非常关键，”研究的第一作者、Aceto实验室的癌细胞生物学家Zoi Diamantopoulou说。

科学家澄清，这项研究并没有表明癌症是由睡眠或休息引起的。研究发现，一旦癌症确诊，病情进展会受睡眠和相关激素变化的影响。“对于已经患有癌症的病人来说，持续睡眠至关重要，可以让身体其他部分强大起来，能接受治疗、抵抗疾病，”密歇根大学的研究生Harrison Ball说，他受邀为Aceto的研究撰写评论。

睡眠可以增强免疫系统，有助于预防癌症。“得到足够休息时，我们的免疫系统会处于最佳状态，”密歇根大学安娜堡分校的化学工程师Sunitha Nagrath说，她开发了从癌症患者身上分离和研究罕见细胞的工具。“（夜晚）癌症可能会迅速扩散，但如果有强大的免疫系统，那么我们的身体就会反击。”

这项研究的结论填补了癌症生物学方面的关键空白，“尤其是发现夜间的循环肿瘤细胞数量更多、更具攻击性”，法国巴黎-萨克雷大学的医疗肿瘤学家Francis Lévi说。过去30年来，他一直在研究昼夜节律对健康和疾病的影响。Lévi自己的贡献包括，通过改变服药时间，减轻某些癌症药物的毒性和副作用（这一领域现在被称为“时间疗法”），并针对男性和女性设置不同的时间。

“让临床医生意识到时间的重要性，还需要几十年时间和前瞻性临床试验，”瑞士日内瓦大学的免疫学家Christoph Scheiermann说。但他认为，根据这项研究，在合适的时间采集血液对于即时诊断有着重要意义。

免疫与癌症的昼夜节律

自18世纪以来，科学家一直在研究昼夜生物节律，即时间生物学。1729年，法国天文学家Jean Jacques d’Ortous de Mairan首次证明，即使一直处于黑暗的环境中，在24小时昼夜循环中，含羞草的叶子仍然会张开、闭合，这意味着这种植物有一个能记录时间的内部时钟。在所有脊椎动物、植物、真菌和细菌中，都存在类似的以阳光为基准的生物钟。这解释了为什么包括猫在内的一些动物在夜间活动，一些藻类在日落后会发出生物荧光。

人类大脑中的中央时钟并不是一个抽象概念。这个时钟由约2万个“时钟细胞”神经元组成，位于下丘脑前部的视交叉上核；下丘脑负责调节生理和行为的24小时周期变化，即昼夜节律（circadian rhythms，来自于拉丁语circa diem，意思是“大约一天”）。这束神经元接受来自视网膜的光信号，通过开启和关闭大量基因，协调大脑其他区域和器官（包括肝脏和肾脏）的他激振荡器。2017年，因为发现了驱动这个内部时钟运转的关键基因，Jeffrey Hall、Michael Rosbash和Michael Young被授予诺贝尔奖。在人类中，制造蛋白质的所有基因，至少有30%在各个器官里表现出了周期性活动；如果能更好地记录基因活动，这个数字可能会有所增长。

健康细胞里的大部分基因最活跃时间是清晨和近傍晚，其他的则在傍晚早些时候和睡眠中，此时没有食物摄入。“通常情况下，这种（同步）通过释放各种信号分子来实现，比如在全身循环激素，”Ball说。

当光线减弱，人体的生物钟神经元会分泌调节睡眠的激素：褪黑素。产生其他激素的基因也会对明暗周期做出反应，比如引发饥饿感的瘦素（调节食欲），应对压力的皮质醇（在早晨唤醒我们、对抗疾病）。

当人类活动与24小时昼夜节律有冲突时，比如昼伏夜出的轮班工人，昼夜节律不匹配会增加致癌风险。女性空中乘务员和护士患乳腺癌的风险也略有增加，可能是因为昼夜节律紊乱。在实验室研究中，模拟轮班工作环境中的小鼠患乳腺肿瘤的风险也变高了。这就是为什么国际癌症研究机构认为，空中乘务员和夜班护士这样的轮班工作“可能致癌”。

轮班工作的风险不仅包括乳腺癌，还有前列腺癌、心血管疾病和其他慢性病。这个人群感染的风险也更高，Lévi说。

虽然还不清楚为什么频繁扰乱睡眠—觉醒周期与癌症风险增加有关，但多项研究表明，免疫抑制、慢性炎症、细胞增殖加快可能是罪魁祸首。

“免疫细胞也有生物钟，它们的功能有昼夜波动，”日本京都府立医科大学的内科医生Kazuhiro Yagita说。

白细胞帮助身体抵御感染和其他疾病，其水平在休息时达到峰值：对于人来而言是夜晚，对于小鼠则是白天。环境周期和内部生物钟的不匹配会使细胞代谢紊乱，导致细胞功能失调，Yagita说。另一方面，“睡眠可以很好地保护我们，降低罹患癌症的风险。”

但一旦细胞发生癌变，它们就会摆脱昼夜节律。“癌细胞和肿瘤通常不会表现出我们在健康组织中看到的规律，”Scheiermann说：“它们不知道时间。”

这也就是为什么在苏黎世的研究中，科学家惊讶地发现，褪黑激素和睾丸素等关键的昼夜节律激素直接影响循环肿瘤细胞的生成情况。

夜间活动研究

科学家注意到，在不同时间从癌症患者身上采集的血样中，检测到的癌细胞数量存在差异，他们决定进一步研究，Aceto说。

“我们发现，一天里循环肿瘤细胞的数量不是恒定的，而是会上下波动，”Diamantopoulou说：“于是我们激动地继续观察循环肿瘤细胞的释放受到哪些约束。”科学家推测，调节睡眠的激素褪黑素，以及平衡压力反应、能量流动、体温、水分平衡等重要过程的皮质醇，可能是驱使癌症细胞脱落的信号。这两种激素被认为是昼夜节律调节器，凌晨3点到4:30时在血液中的水平达到峰值，因此Diamantopoulou采集了30名乳腺癌住院患者的血样，一次在凌晨4点，一次在上午10点。“我希望再晚一点，或者再早一点，这样分析样本会更方便，”她说。

Diamantopoulou发现，在凌晨4点采集的血样中，检测到近80%的循环肿瘤细胞，当时患者正在休息。为了更好地了解检测结果，科学家在实验诱发癌症的小鼠身上，再现了这些发现。因为小鼠是夜行动物，它们白天休息时的循环肿瘤细胞浓度是晚上活跃时的88倍。打乱小鼠的睡眠—觉醒周期，会减少血液中的癌细胞。

休息时，释放的癌细胞的分裂速度比健康细胞更快。这些细胞也有可能长成新的肿瘤，说明从某种意义上来说，在睡眠时脱落的循环肿瘤细胞更容易转移。

“这些循环肿瘤细胞可能正在脱落，然后被其他组织迅速吸收，在我看来，这是（这项研究）最令人兴奋的地方，”Scheiermann说。

“令人惊讶的是，不仅是细胞数量不同，休息时循环肿瘤细胞也比几个小时之后的那些更具攻击性，”Nagrath说。

虽然褪黑素促进了循环肿瘤细胞的产生和肿瘤的增长，但阻止褪黑素的化学物质可以逆转这种影响。另一方，胰岛素会促进肿瘤细胞增殖。这意味着癌细胞仍会对日夜交替和昼夜节律作出反应。

“循环肿瘤细胞在休息时更容易生长和分裂，这一点完全说得通，这个模式也适用于非癌细胞，”Ball说。这种增殖还会使细胞更具“攻击性”，也就是说更容易扩散和形成继发性肿瘤。这一研究结果将带来癌症活组织检查的新方法，同时也提出了一个问题：是否应该在一天的不同时间里进行治疗。

按照患者的昼夜节律来安排用药剂量，这个想法还处于起步阶段，但Lévi的研究表明，昼夜节律会影响十几种抗癌药物的疗效和耐受性。其他试验有迹象表明，时间疗法有助于治疗乳腺癌、卵巢癌和肺癌的治疗。

“我们发现，同样的化疗方案，与恒速相比，时间调节诱导化疗在毒性和疗效方面有很大差别：毒性高达5倍，疗效近两倍，”Lévi说。他负责的一项结肠癌试验表明，无论性别，安排与昼夜节律匹配的计量都会带来益处。

Lévi说，Aceto的发现奠定了重要基础，但还有更多工作要做。“这项研究只检测了两个时间点，这不够。”正如小鼠研究的情况一样，患者的昼夜节律各有不同。“患者的生物钟不一样”，他补充说，比如有人是晨型人，有人是夜猫子。肿瘤的特性和化疗也会打乱患者的昼夜节律。

至于下一步，Nagrath说：“我们需要检查这些观察结果是否适用于所有癌症，还是只符合激素敏感性癌症（比如乳腺癌）。”

（译者：Sky4）