儿童血小板减少需要过多干预吗？一文概览，王天有教授带你回顾儿童免疫性血小板减少症的治疗与管理
儿童免疫性血小板减少症（ITP）可严重干扰患儿的生活质量，临床医师需要根据患儿的出血程度、血小板计数、活动及生活方式等确定ITP治疗与管理策略以及治疗目标。对此，首都医科大学附属北京儿童医院的王天有教授围绕“儿童免疫性血小板减少症的治疗与管理”进行了精彩的分享。
ITP的流行病学数据分析
王天有教授介绍到，ITP每年在儿童群体中的发病率为4/100,000，其中2-5岁儿童高发，男性发病率高于女性，而到青春期之后，ITP的发病率下降且男女发病率相近。
图1 GPRD中儿童ITP患者年龄
及性别分布：1990–2005（n=257）
ITP的诊断、临床表现与预后情况
王天有教授讲述到，临床上对于ITP的诊断标准主要包括以下几点：
至少两次血常规检测仅血小板<100×109/L，血细胞形态无异常；
伴皮肤出血点、瘀斑和（或）黏膜、脏器出血等临床表现；
一般无******肿大；
排除继发性血小板减少症：低增生性白血病、以血小板减少为首发血液学异常的再生障碍性贫血、遗传性血小板减少症、继发于其他免疫性疾病、感染和药物因素等。
同时，在实验室检查中应做好：血常规、骨髓检查；血小板膜抗原特异性自身抗体；鉴别继发性血小板减少：免疫性疾病相关的检查、病毒病原检查等几个方面。
图2 ITP鉴别诊断的分类
需要注意的是，在初始诊断时儿童重度血小板减少更为多见，其中能够自发缓解的患者通常含有这几类特点：14天内发病；诊断年龄<10岁；发病前1月曾感染或者疫苗接种；血小板计数<5×109/L；渗血或者黏膜出血；男性。
儿童慢性ITP的治疗与管理
目前，临床上还没有比较成熟的缓解预测指标，据Pediatr Blood Cancer杂志报道，儿童慢性ITP的总体缓解率可达33-67%。那么，对于无法自发缓解的儿童慢性ITP患者该如何治疗呢？王天有教授谈到，首先需要在疾病的不同临床阶段，结合患儿症状、体征、疾病史及诊疗史等不同因素，采取不同的诊断、治疗策略。
图3 儿童ITP患者诊疗流程
在诊疗中要注意，不同的疾病转归分类体现了不同的发病机制：新诊断和一部分持续性的ITP是由于儿童期在适应性免疫建立过程中，针对外界刺激（如病毒感染或免疫接种）引起的机体的一过性免疫反应。随着病原和诱因的清除，人体免疫状态恢复正常，疾病即可获得缓解，这部分患者的占比约70%。
而儿童慢性ITP患者则存在免疫状态的持续紊乱，其原因可能包括：
个体的固有免疫系统存在先天性缺陷，一旦被“启动”就无法自行调整、无法恢复正常，如普通变异性免疫缺陷病；
“诱因”持续存在没有被发现和治疗，如急性淋巴细胞白血病。
王天有教授谈到，在不同疾病阶段要开展不同的实验诊断，而患者的出血程度也是临床医生判断干预方式的关键。
图4 不同疾病阶段开展的实验检查内容
图5 儿童ITP出血评估量表（参照2019 ACR）
同时，王天有教授强调在应用出血量表进行出血决策时，需注意以下3点：
图6 应用出血量表的注意事项
由于我国现阶段尚不具备大范围开展ITP患儿相关生活质量的评估，因此现阶段是以“生活受到疾病干扰”来替代“生活质量降低”。
“生活受到疾病干扰”是指ITP患儿/监护人发生如下情况之一：
应用儿童ITP特定的生活质量问卷，如儿童ITP评估量表（Kids’ITP tools，KIT）评估后发现患儿生活质量下降；
患儿出现了与ITP相关的明显疲劳、乏力等不适；
患儿出现与ITP不相关、但来自疾病的过度担心和恐惧等；
患儿生活方式因疾病发生明显改变：如不能入托或就学，日常活动受到明显影响；
家庭生活方式因疾病发生明显改变：如需要反复就医，监护人无法正常工作；
ITP患儿/监护人感到非常焦虑、不安。
目前，对于指导ITP治疗，主要是通过出血评估和生活质量评估来指导治疗决策。
图7 ITP治疗的指导流程
图8 儿童ITP治疗中关注的问题和判断指标
王天有教授谈到，基于传统ITP治疗方法的获益与风险，美国ASH指南（2011）推荐儿童ITP采取“等待观察策略”，即对于无出血或仅有轻度出血的大多数患儿，无论血小板数目多少均不给予药物治疗。然而，2018年的ASH专家组讨论中提高了避免儿童ITP潜在风险的重视程度，并重新对新药的应用和获益进行了充分论证。
图9 ASH指南儿童ITP干预策略的演变
在儿童ITP的治疗讨论过程中，专家组对持久缓解率的重视程度较低，对避免潜在终身风险的重视程度较高。
图10 儿童ITP治疗推荐
ITP的药物治疗方案
王天有教授介绍了2016年发表在BLOOD杂志上的一项大剂量地塞米松（DXM）vs强的松（PDN）的多中心前瞻性结果，结果表明：与泼尼松相比，1到2个疗程后的HD-DXM总体初始缓解率更高（82.1％对67.4％，P=.044），且反应时间更短（P <.001），同时HD-DXM组40.0％的患者和PDN组41.2％的患者都可获得持续的反应（P=.884）。
图11 地塞米松和强的松的多中心前瞻性试验结果
从2016年《中华血液学杂志》发布的短期糖皮质激素冲击治疗的结果来看，新诊断儿童ITP应用短疗程大剂量地塞米松组疗效与传统强的松组初始反应与长期缓解情况相似，并且副反应明显低于传统强的松组，这说明仍需要多中心大样本随机对照临床研究进行证实。
同时，王天有教授还谈到成人利妥昔单抗对ITP的治疗效果，已有多项临床研究证实成人利妥昔单抗的疗效在逐步下降，5年缓解率仅为21%。
图12 五年内成人利妥昔单抗对ITP的疗效
此外，常见的临床治疗药物还包括重组人血小板生成素（rhTPO）、罗米司亭、Eltrombopag，以及一些ITP免疫抑制治疗的新药。目前的新药主要包括以下几种：Syk抑制剂R788、抗CD40L（CD154）单抗以及TNFα抑制剂。
慢性重症ITP治疗
王天有教授强调，对于慢性重症的ITP患者来说，目前无特异性治疗方案，只能对症支持治疗，同时期待体内免疫系统的重建。而造血干细胞移植（HSCT）是旨在用健康的供体免疫系统完全取代患者的自身反应性免疫系统，减少循环中的自身反应性T、B淋巴细胞，重建人体自身免疫耐受。
近年来，国际上已经发表了9篇关于造血干细胞移植对ITP治疗意义的研究论文。2003年，美国国立卫生研究院的II期临床试验纳入了9例难治性CITP患者，利用大剂量环磷酰胺联合粒细胞集落刺激因子动员的外周血造血干细胞进行自体HSCT。研究发现，在随访的42个月内，4例患者在随访期得到完全缓解，3例患者最终实现完全缓解，2例患者部分缓解，4例患者对治疗无反应。
目前，造血干细胞移植主要分为自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）两类。既往研究发现，auto-HSCT与allo-HSCT治疗CITP相比，两者OS无差异（84% vs. 84%），但allo-HSCT患者的无事件生存时间（EFS）却显著高于auto-HSCT患者（78% vs. 45%）。不过值得注意的是，HSCT也具有一定的毒副作用，包括移植物抗宿主病、脑出血、感染/免疫介导的血细胞减少症（Immune-mediated cytopenias，IMC）等严重的并发症，而并发症的病例报告率为2%～10%。
最后，王天有教授谈到，目前对慢性重症的ITP还没有根治性的治疗方法，也期待各位专家同道能够开辟出一条新路，使慢性重症的ITP患者得到有效治疗和临床收益。
王天有 教授
首都医科大学附属北京儿童医院
主任医师、二级教授、博士生导师
国务院特贴、中国儿科医师奖、国之名医获得者
中华医学会理事
中华医学会儿科分会主任委员
中国医师协会儿科分会副会长
国家卫生健康儿童用药专家委员会主任委员
中国医促会儿科分会主任委员
中华儿科杂志主编
中国小儿血液与肿瘤杂志主编
中国小儿急救杂志、中国实用儿科杂志等十余家杂志副主编、编委