mrna疫苗是研究热点吗？Nature子刊福奇团队的实验性mRNA

北京时间12月10日，发表在《Nature Medicine》上的一项最新研究中，来自美国国立卫生研究院（NIH）下属美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的研究团队表明，一种基于mRNA的实验性艾滋病毒（HIV）疫苗在小鼠和非人类灵长类动物中显示出安全性和有效性，该疫苗可以引发针对HIV样病毒所需的抗体和细胞免疫反应。与未接种的动物相比，接受初次免疫和多次强化免疫的恒河猴接触感染猿猴的人免疫缺陷嵌合病毒（SHIV）的风险降低了79%。

该研究共同负责人、NIAID所长福奇（Anthony S. Fauci）博士说：“尽管全球科学界努力了近40年，但有效预防艾滋病毒的疫苗仍然是一个难以实现的目标。这种实验性mRNA疫苗结合了几个特点，可以克服其他实验性HIV疫苗的缺点，因此是一种很有前途的方法。”

实验疫苗的工作原理与mRNA新冠疫苗类似。然而，该疫苗没有携带新冠病毒刺突蛋白的mRNA指令，而是提供用于制造两种关键HIV蛋白Env和Gag的编码指令。接种动物的肌肉细胞将这两种蛋白质组装起来，产生病毒样颗粒 (VLP)，其表面散布着大量Env拷贝。尽管它们不会因为缺乏HIV的完整遗传密码而导致感染，但这些VLP在刺激合适的免疫反应方面与具有传染性的完整HIV相匹配。

研究人员报告称，在对小鼠的研究中，两次注射形成VLP的mRNA疫苗可以在所有动物中诱导产生中和抗体。根据mRNA指令在小鼠中产生的Env蛋白与整个病毒中产生的蛋白非常相似，这是对之前实验性HIV疫苗的一种改进。

研究共同通讯作者Paolo Lusso博士说：“在每个VLP上显示多个真实的HIV包膜蛋白拷贝是我们平台的一个特殊功能，它紧密模拟了自然感染，并可能在引发预期的免疫反应中发挥了作用。”

该团队随后在猕猴中测试了Env-Gag VLP mRNA疫苗。疫苗接种方案的细节在接种动物的亚组之间有所不同，但都涉及用经过修饰以优化抗体产生的疫苗来启动免疫系统。

第一阶段启动后，在一年内进行了多次强化接种。除了初次疫苗中使用的基因外，强化疫苗中还包含了来自两个HIV进化分支的Gag mRNA和Env mRNA。研究人员使用多种病毒变异毒株优先激活抗体，以对抗Env中较为保守的“共享”区域（广泛中和抗体的靶点），而不是每一种病毒株中较为不同的可变区域。

研究人员表示，虽然递送的mRNA剂量很高，但疫苗的耐受性较好，在猕猴中只产生了轻微且暂时的不良反应，如食欲减退。

到第58周，所有接种过疫苗的猕猴在12种不同HIV毒株的测试小组中针对大多数毒株产生了可测量的中和抗体水平。除了中和抗体外，VLP mRNA疫苗还诱导了强大的辅助T细胞反应。

从第60周开始，免疫猕猴和未免疫猕猴对照组每周通过直肠粘膜暴露于SHIV。由于非人类灵长类动物不容易感染HIV-1，科学家在实验环境中使用了嵌合的SHIV，该病毒可以在猕猴体内复制。

经过13周接种后，7只免疫猕猴中有2只未受感染，其他免疫动物的感染总体延迟，感染平均发生在八周后。相比之下，未免疫的动物平均在三周后感染。

Lusso说：“我们现在正在改进疫苗方案，以提高产生的VLP质量和数量。这可能会进一步提高疫苗的效力，从而降低产生强大免疫反应所需的初次免疫和加强接种的剂量。如果它被证实安全有效，我们计划在健康成年志愿者中开展该疫苗平台的一期试验。”

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01574-5

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