儿童变应性鼻炎怎么引起的？儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南
本文来源：选自《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》, 2022,57：网络预发表.
近年来儿童AR患病率明显上升，严重影响患儿的生活质量，造成了很大的疾病负担。《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》于2011年发表了《儿童变应性鼻炎诊断和治疗指南（2010年，重庆）》，对提高儿童AR的认识、规范临床诊疗发挥了较大的作用。随着研究的不断发展，对儿童AR的认识也在不断深入，为进一步满足临床工作的需要，该刊编委会组织专家对该指南进行了大幅度修订，新增了流行病学、发病机制、鉴别诊断等内容，在治疗方面为临床医生提供了更多高质量的循证医学证据，旨在促进儿童AR的规范化诊断和治疗。本指南适用于2~18岁的AR患者。本文仅对治疗部分进行阐述。
治疗
AR的治疗策略包括环境控制、药物治疗、免疫治疗和健康教育，可概括地形容为“防治结合，四位一体”。首先应制定全面的环境控制计划，采用综合性措施进行干预，尽可能避免所有明确的过敏原和刺激物，这对儿童AR的防治尤为重要。儿童AR的治疗方法包括对因治疗和对症治疗，前者目前主要为过敏原特异性免疫治疗（简称免疫治疗），后者主要为药物治疗。通过规范化的综合防治，患儿的各种症状可得到长期控制，生活质量可得到显著改善。对于患儿及其监护人应开展有针对性的健康教育，加强疾病管理和随访。
一、环境控制
环境控制的目的是避免或减少接触过敏原和各种刺激物。环境控制对儿童比对成人更重要也更有效，许多儿童AR症状可以通过环境控制得以明显改善。2岁以后对猫狗宠物皮屑严重过敏的AR伴哮喘或特应性皮炎患儿不再饲养或远离宠物后，其过敏症状也会明显改善甚至消失。对春季或秋季花粉严重过敏的AR伴哮喘或特应性皮炎患儿从中国北方移居到南方后，其症状明显改善甚至消失；对尘螨、蟑螂或真菌严重过敏的AR伴哮喘或特应性皮炎患儿从南方移居到北方（特别是冬季）后，其症状显著改善。农村或农场生活环境在一定程度上可减少儿童AR发病，而城市生活环境则为儿童AR的发病危险因素。
二、药物治疗
由于儿童生长发育的特殊性，其生理特点有别于成人。治疗儿童AR的药物种类与成人相同，但药物在儿童体内的代谢和作用特点与成人差别较大。在采用药物治疗时，应注意各类药物的年龄限制，针对不同年龄患儿选择合适的剂型和准确的剂量。除疗效外，还需重点关注药物的不良反应及对生长发育的影响。
（一）糖皮质激素
糖皮质激素具有显著的局部抗炎、抗过敏和抗水肿作用，其抗炎作用为非特异性，对各种炎症均有效。其作用机制包括快速效应（非基因组机制）和基因效应（基因组机制），快速效应可在短时间内控制急性炎症，缓解症状；基因效应需数日至数周起效，可持续控制炎症状态。鼻用糖皮质激素（简称鼻用激素）可以使高浓度的药物直接作用于鼻黏膜的糖皮质激素受体而发挥治疗作用，其对AR患者的所有鼻部症状均有显著改善作用，是目前治疗儿童AR最有效的药物。
鼻用激素可用于轻度AR和中-重度间歇性AR的治疗，按推荐剂量每天喷鼻1~2次，疗程不少于2周；对于中-重度持续性AR是首选药物，疗程4周以上。
鼻用激素的安全性和耐受性良好，其局部不良反应主要有鼻腔干燥、刺激感、鼻出血和咳嗽等，症状多为轻度。鼻用激素短期治疗（疗程2~12周）的鼻出血发生率不到10%，且多为轻度，与安慰剂比较无明显差异，而长期治疗（疗程1年以上）的鼻出血发生率可达20%。掌握正确的鼻腔喷药方法（如避免朝向鼻中隔喷药）可以减少鼻出血及鼻中隔穿孔的发生。鼻用激素长期治疗（1年）对儿童的下丘脑-垂体-肾上腺轴和生长发育总体上无显著影响，但仍应注意发生全身不良反应的潜在风险。临床推荐使用全身生物利用度低的鼻用激素（图2），注意各类药物的年龄限制和推荐剂量，治疗过程中需注意定期监测儿童身高等生长发育指标。对于AR伴哮喘的患儿，同时使用鼻喷和吸入糖皮质激素时需特别注意不良反应的叠加效应。不推荐鼻腔注射和全身使用糖皮质激素治疗儿童AR。
▲图2 不同种类鼻用糖皮质激素的全身生物利用度
（二）抗组胺药
组胺为AR发病的核心炎性介质。H1抗组胺药（简称抗组胺药）通过竞争性结合组胺H1受体，抑制其生物学效应，可缓解AR的喷嚏、流涕和鼻痒等症状，包括口服和鼻用两种剂型。
口服抗组胺药分为第一代和第二代，临床推荐使用第二代口服抗组胺药，其血脑屏障穿透性低，可减少对中枢神经系统的抑制作用，镇静和嗜睡等不良反应少见，某些药物具有治疗6～11月龄AR或其他变应性疾病患儿的安全性研究证据。第二代抗组胺药具有一定的抗炎作用，起效较快、持续时间长，为治疗儿童AR的主要药物。按推荐剂量每天口服1次，睡前服用，疗程不少于2周。对花粉过敏的患儿，推荐在致敏花粉播散前2~4周开始进行预防性治疗。第一代口服抗组胺药具有明显的抗胆碱能作用、中枢抑制作用及对认知功能的潜在影响，不推荐使用。
鼻用抗组胺药的疗效与第二代口服抗组胺药相当，在鼻塞症状的缓解上优于口服剂型，且起效快，临床推荐使用。按推荐剂量每天喷鼻2次，疗程不少于2周。不良反应为局部苦感和较少见的鼻部烧灼感、鼻出血等，喷鼻时应注意使用方法，避免朝向鼻中隔喷药。
（三）抗白三烯药
半胱氨酰白三烯是在变态反应过程中由脂质代谢产生的含有半胱氨酰基的一大类脂质炎性介质的统称，其主要病理生理作用是刺激血管平滑肌扩张和血管通透性增加、促进嗜酸粒细胞的趋化和聚集、刺激黏液分泌，是产生鼻塞、流涕等鼻部症状的核心炎性介质。白三烯受体拮抗剂可竞争性结合1型半胱氨酰白三烯受体，阻断白三烯的生物学作用，发挥拮抗变态反应的作用。
白三烯受体拮抗剂对儿童AR具有重要治疗作用，临床推荐使用。按推荐剂量每天口服1次，睡前服用，疗程不少于4周。白三烯受体拮抗剂对鼻塞症状的改善作用优于第二代口服抗组胺药，而且能有效缓解喷嚏和流涕症状，尤其在合并哮喘、腺样体肥大及上气道咳嗽综合征的儿童AR患者中推荐使用。单独评估白三烯受体拮抗剂治疗儿童AR的高质量临床研究较少，参考孟鲁司特治疗儿童哮喘疗程长达48周的两项研究，结果提示其除了可改善哮喘的临床症状外，对合并的AR也有良好的治疗效果和安全性。meta分析显示，孟鲁司特单独使用对AR患者（包括儿童）的症状和生活质量均有明显改善作用，对夜间症状（包括鼻塞及睡眠障碍）的效果优于第二代口服抗组胺药。白三烯受体拮抗剂临床上治疗AR时可以单独应用，但更常与抗组胺药和/或鼻用激素联合使用。
白三烯受体拮抗剂的安全性和耐受性良好，不良反应较轻微，主要为头痛、口干等。2020年美国食品药品监督管理局发布了关于白三烯受体拮抗剂相关神经精神事件（如噩梦、非特定性焦虑、睡眠障碍、失眠和易怒等）风险的安全警告，提示在长期治疗儿童AR的用药过程中应加强随访观察，对潜在的不良反应予以足够重视。
（四）肥大细胞膜稳定剂
肥大细胞膜稳定剂可抑制细胞内磷酸二酯酶，使肥大细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度增加，钙离子内流减少，从而阻止肥大细胞脱颗粒及其引发的组胺等炎性介质的释放。
临床常用药物有色甘酸钠、曲尼司特等。色甘酸钠用于儿童AR治疗的主要剂型为鼻喷剂，伴有眼部症状时可同时使用滴眼液，适用于2岁以上患者。由于其半衰期短，每天需给药3~6次。曲尼司特用于儿童AR需按体重计算剂量，每天5 mg/kg，分3次口服。
肥大细胞膜稳定剂起效较慢，不良反应少且轻微，主要有鼻腔刺激或灼热感、喷嚏、鼻出血、头痛和胃肠道反应等。
（五）减充血剂
鼻用减充血剂为α肾上腺素能受体激动剂，可直接刺激血管平滑肌上的α1受体，引起血管平滑肌收缩，减少局部组织液生成，减轻炎性反应所致的鼻黏膜充血和肿胀，缓解鼻塞症状。
儿童常用的鼻用减充血剂为羟甲唑啉和赛洛唑啉，可快速缓解鼻塞，但对AR的其他鼻部症状无明显改善作用。浓度过高、疗程过长或用药过频时易诱发药物性鼻炎，或因反跳性鼻黏膜充血导致鼻塞，故临床上应慎用。对于有严重鼻塞症状的AR患儿，可短期使用鼻用减充血剂，6岁以上儿童给药浓度同成人，3~5岁儿童给药浓度应减半，连续使用不超过1周。3岁以下儿童不推荐使用。
常见不良反应有鼻腔干燥、烧灼感和针刺感，部分患者可出现头痛、头晕和心率加快等。临床不推荐口服减充血剂（伪*********等）治疗AR。
（六）抗胆碱能药
抗胆碱能药通过与毒蕈碱受体（M受体）结合，竞争性阻断胆碱能神经释放的递质乙酰胆碱与M受体的结合，降低副交感神经反射张力，从而减少腺体的分泌并松弛气道平滑肌。鼻用抗胆碱能药主要用于减少鼻腔分泌物，改善流涕症状。
鼻用抗胆碱能药有异丙托溴铵和苯环喹溴铵等。异丙托溴铵可抑制浆黏液腺分泌，对2岁以上儿童常年性AR有效，起效快，但半衰期短，每天需给药6次，局部不良反应有鼻腔干燥、刺激感、烧灼感和鼻出血等，全身不良反应少见。苯环喹溴铵为国内自主研制药物，临床应用时间较短，疗效和安全性尚未在患儿中进行研究。
（七）中药
AR在中医学属于“鼻鼽”范畴，可有肺气虚寒、脾气虚弱、肾阳不足、肺经伏热等证型。遵循辩证论治的原则，儿童AR多以宣通鼻窍、敛涕止嚏为治疗策略，根据寒热虚实的不同随证施治，可作为中西医结合治疗的组成部分。
（八）鼻腔盐水冲洗
鼻腔盐水冲洗是儿童AR的辅助治疗方式。使用生理盐水或高渗盐水冲洗能直接清洗鼻腔黏膜，有效清除鼻内炎性分泌物、过敏原及其他刺激性物质，降低鼻腔分泌物中组胺、白三烯及前列腺素D2等炎性介质的含量，进而减轻鼻黏膜水肿，改善黏液纤毛清除功能。多项研究表明，生理盐水或高渗盐水鼻腔冲洗可以改善AR患儿症状，缩短药物治疗时间，减少药物用量。高渗盐水因具有较高的渗透压，鼻腔冲洗时其减轻鼻黏膜水肿、改善鼻塞症状的效果较好，但建议连续使用时间不超过6周。研究显示，与生理盐水相比，长时间使用高渗盐水进行鼻腔冲洗可使鼻出血、鼻烧灼感等不良反应的发生率增加。由于儿童咽鼓管的位置比成人低平，应注意鼻腔冲洗方法，避免引起或加重中耳炎。
（九）抗IgE治疗
奥马珠单抗是一种重组人源化抗IgE单克隆抗体，通过靶向性与IgE的特定区域特异性结合，降低血清游离IgE水平，同时可抑制肥大细胞、嗜碱粒细胞等效应细胞表面高亲和力受体FcɛRI与IgE结合，抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，减少炎性介质释放，从而改善变态反应症状。奥马珠单抗是全球第一个治疗哮喘的生物制剂，已在临床应用十余年。在我国，该药获批的适应证目前为6岁以上儿童中-重度持续性哮喘。研究表明，奥马珠单抗可使6岁以上哮喘合并AR的患儿获益。已有奥马珠单抗治疗成人严重季节性AR疗效和安全性的真实世界研究。儿童单纯性AR尚无应用奥马珠单抗治疗的报道。
对于6岁以上中-重度持续性哮喘合并AR的患儿，血清总IgE水平是计算用药剂量的基础。根据治疗开始前测定的患儿基线IgE水平和体重确定奥马珠单抗合适的给药剂量（每次给药剂量为75~600 mg）和给药频率（每2周或4周给药一次）。
6～12岁患儿最常见的不良反应为头痛、发热和上腹痛；12岁以上患者最常见的不良反应为头痛、注射部位疼痛、肿胀和红斑等。以上不良反应多为轻-中度，总体上药物安全性和耐受性良好。
三、免疫治疗
免疫治疗为AR的对因治疗方法，通过应用逐渐增加剂量的过敏原提取物（治疗性疫苗）诱导机体免疫耐受，当患儿再次接触相应过敏原时症状可明显减轻，甚或不产生临床症状。免疫治疗具有远期疗效，可阻止变应性疾病的进展，预防AR发展为哮喘，减少产生新的致敏，是目前唯一有可能通过免疫调节机制改变疾病自然进程的治疗方法。免疫治疗在AR治疗体系中占据重要地位，其临床应用不需要以药物治疗无效为前提，早期开展免疫治疗对疾病的预后具有重要意义。值得注意的是，不同品种的过敏原疫苗的剂量尚未统一，治疗方案也不尽相同，宜在确保治疗安全性的前提下，充分依据已有临床研究证据，根据患儿的病情调整治疗方案。
目前临床常用的免疫治疗方法有皮下注射法（皮下免疫治疗）和舌下含服法（舌下免疫治疗），分为剂量递增和剂量维持两个阶段，总疗程为3年。推荐使用标准化过敏原疫苗，并注意治疗时机的选择，严格掌握适应证和禁忌证，及时处理可能发生的局部和全身不良反应（特别是严重过敏反应），具体内容参见《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南（2022年，修订版）》。
（一）皮下免疫治疗
皮下免疫治疗于1911年问世，其临床疗效和安全性已得到充分论证，根据剂量递增阶段注射频率的不同，分为常规免疫治疗和快速免疫治疗，后者又可分为集群免疫治疗和冲击免疫治疗。目前国内临床应用较多的为常规免疫治疗和集群免疫治疗。常规免疫治疗的剂量递增阶段需要3~6个月，此期间每周注射1次；集群免疫治疗可将剂量递增阶段缩短至6周。与常规免疫治疗相比，集群免疫治疗的疗效与安全性均未见显著差别，但显效时间明显提前。皮下免疫治疗的操作流程应依据《过敏性鼻炎皮下免疫治疗的临床操作规范》和《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南（2022年，修订版）》执行。
考虑到儿童免疫系统的发育成熟度和治疗的安全性，皮下免疫治疗通常在5岁以上的患儿中开展。接受皮下免疫治疗的患儿和/或其监护人需要签署知情同意书，通过充分良好的沟通与教育，增加其对皮下免疫治疗的认知，明确治疗目标，从而提高依从性和治疗信心。皮下免疫治疗必须在医师的监督下进行，须由受过专业培训的医务人员在医疗机构进行操作，并做好应急预案。
（二）舌下免疫治疗
舌下免疫治疗是一种新型的过敏原免疫治疗方式，自2006年以来在中国临床应用日渐广泛，其疗效和安全性已得到肯定。国内目前用于儿童舌下免疫治疗的标准化过敏原疫苗仅有粉尘螨滴剂，儿童剂量递增阶段为4~5周，然后进入剂量维持阶段。临床研究证实，粉尘螨滴剂舌下免疫治疗对儿童AR具有近期和远期疗效。
舌下免疫治疗具有良好的安全性和耐受性，可用于3岁以上儿童。有研究报道中国AR患者舌下免疫治疗的不良反应发生率为8.4%~27.7%，多数属于轻微的局部反应，可在几天内自行缓解。局部不良反应主要表现为口腔、舌、眼或唇部瘙痒和肿胀，以及鼻出血、头痛、局部皮疹、鼻炎加重及胃肠道反应，可分为速发性（给药后30 min内发生）或迟发性（给药后30 min后发生）反应。全身不良反应主要有哮喘、荨麻疹、发热和上呼吸道感染等，极少发生严重过敏反应。
舌下免疫治疗的首次给药需在医生监督下完成，观察至少30 min无不良反应发生，患儿方可准予离开医院。后续治疗在家中自行操作，患儿监护人必须学会识别各种不良反应，必要时应及时就诊。原则上每隔3个月进行随访。舌下免疫治疗第一年内退出治疗的现象较普遍，主要原因为患者失联、疗效不佳或无法坚持长期治疗。治疗开始后的前2个月是预防脱落的关键期，定期随访可显著提高治疗的依从性。