多国儿童不明原因的急性重症肝炎：至少11国报告儿童不明原因肝炎

本刊记者/彭丹妮

4月25日，日本厚生劳动省宣布，英国等地相继报告的不明原因儿童肝炎病例，日本国内也发现了一例。继近期欧美多国报告多例不明原因儿童急性肝炎以来，日本报告的这例本土疑似病例是亚洲首例。

根据世界卫生组织4月23日发布的最新报告，截至4月21日，英国、西班牙、以色列、法国等11个欧洲国家和美国已报告至少169例不明来源的儿童急性肝炎病例。世卫组织欧洲分部高威胁性病原体小组组长Richard Pebody在接受媒体采访时表示，患者年龄从1个月到16岁不等，很多不超过5岁。其中17名患儿接受了肝移植，至少有1人死亡。

“儿童暴发严重急性肝炎的情况很少见。没有常见嗜肝病毒感染或潜在健康问题的，就更少了。”一位工作了45年的儿科医生在接受美国医疗媒体STAT采访时表示。不过，关于这些儿童急性肝炎的发病原因，现有说法多为推测，病因学调查还很初步。

急性肝炎与腺病毒：一种不寻常的组合

今年3月末，英国苏格兰地区公共卫生部门监测到了5例不寻常的救治病例。当地皇家儿童医院在三个星期内收治了5名3~5岁的儿童，他们患有严重肝炎，但病因学不清楚。过去，该地区收治的病因不明的肝炎病人数量一年都不超过4个，这次情况引起了官方的警觉。

4月5日，英国卫生部门向世卫组织报告了10例在苏格兰中部发现的病因不明的婴幼儿严重急性肝炎病例，患者年龄在11个月至5岁之间，最早1例于2022年1月出现症状，其余9例在3月发现。

截至4月12日，苏格兰已发现13例确诊病例。当时，全英国已有约60例感染儿童。4月14日，欧洲公共卫生领域期刊《Eurosurveillance》（《欧洲监控》）公布了苏格兰第一批13名不明原因肝炎病例的临床数据。

根据该报告描述，就在发病前一周，这些孩子十分健康。他们没有任何重要的既往病史，如潜在的免疫缺陷或接受过免疫抑制剂治疗。这些儿童的年龄在3到5岁之间，几周以来他们出现呕吐症状，皮肤呈黄色，体内转氨酶水平“异常高”。

肝脏生化指标包括血清ALT（谷丙转氨酶）、AST（谷草转氨酶）、总胆红素（TBil)）等。当肝细胞坏死时，ALT大量释放进入血液，因此它是诊断病毒性肝炎、中毒性肝炎的重要指标，并被WHO推荐为肝损害程度最敏感的检测指标。丙谷转氨酶的正常参考值为10～40IU/L，然而，根据该文章报告，多数患儿的ALT水平超过2000IU/L，提示出现肝损伤。

英国是目前报告患病人数最多的国家。根据英国卫生安全局（UKHSA）4月25日更新的数据，目前英国病例总数达到111例，81例在英格兰。该机构分析了英格兰地区81例确诊者的情况，与前述苏格兰患儿的情况类似，他们的临床症状通常开始时表现为肠胃炎相关症状，随后出现黄疸（如眼睛或皮肤的白色部分变黄），目前，43名儿童已经康复，有7名儿童接受了肝移植。

与此同时，美国疾病控制与预防中心（CDC）也在4月21日发布警告，称2021年10月在阿拉巴马州的一家儿童医院发现了该国首例患者，目前该州已出现9例1~6岁的不明原因肝炎儿童。4月21日，美国北卡罗来纳州又报告了两例患儿。美国阿拉巴马大学伯明翰分校儿科肝移植项目医学主任海伦娜·古特雷斯表示，与英国部分患者一样，美国9名患儿病得很重，从严重肝炎到急性肝功能衰竭都有。

基于目前报告病例的临床表现，WHO将此次不明原因急性儿童肝炎的确诊病例定义为：2022年1月1日后确诊，10岁及以下，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁或戊型病毒感染引起）且天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）>500IU/L。满足这些条件，但是儿童年龄在11-16岁的，则被归为“疑似病例”。WHO强烈建议各国识别、调查和报告符合定义的潜在病例。

中华医学会肝病学分会药物性肝病学组组长、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师茅益民告诉《中国新闻周刊》，通常来说，甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒被称为嗜肝病毒。它们侵入到人体，感染以后就是在肝脏发病，因此有甲肝、乙肝等肝炎，是引起急性肝炎的最常见病毒和原因。

然而，根据WHO的通报，甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒均未被在确诊病例中被检出。多国研究人员将病毒筛检范围扩大到那些不属于急性肝炎常规检测范围内的病毒中，包括肠道病毒、水痘带状疱疹病毒、腺病毒等。最终，他们找到了新的线索：腺病毒。

在目前169例确诊者中，至少74例患者被检测出了腺病毒感染，而基因测序进一步显示，病例中有18例被确定为F亚属41型腺病毒（Ad41）。在20个病例中检出了新冠病毒，此外，还有19人同时感染了新冠病毒和腺病毒。

这与英国卫生局的数据相似。目前为止，英格兰地区53名不明原因肝炎儿童接受过腺病毒检测，其中有40名检测呈阳性，占比为75%。英国卫生安全局临床和新发感染主任米拉·钱德（Meera Chand）指出，与过去五年中的其他时间相比，英格兰1~4岁儿童的腺病毒感染目前也处于最高流行水平。荷兰也报告，近日观察到社区中的腺病毒传播显著增加。

腺病毒有着一个历史悠久、谱系庞大的家族，有A~F六个亚属，亚科中还有更多分枝。不同血清型腺病毒的主要感染部位不同，症状也不相同。腺病毒主要感染人类黏膜，大多可引起咳嗽、流鼻涕、喉咙痛及发烧等呼吸系统症状，严重者可引发肺炎，还可导致腹泻、眼睛发炎及红疹。以40型和41型腺病毒为代表的F亚属具有嗜胃肠道的特性，与儿童腹泻密切相关。症状包括发热，腹泻，呕吐，腹痛。一般来说，它们不会引起肝炎。

急性肝炎与腺病毒二者之间的关联以前很少有报道。茅益民解释，一些非嗜肝病毒的感染也会引起肝炎症状，比如巨细胞病毒、EB病毒的感染，但是，腺病毒导致肝炎的情况很罕见，尚未发现其导致健康儿童患上肝炎的案例。而这次出现急性肝炎的小朋友都是免疫功能正常的，这种情况以前则几乎没有报道过。

病因调查仍然很初步

伯明翰儿童医院是英国三个治疗儿童严重肝病的专科医疗机构中最大的一个。在2018年1月至4月期间，该中心接诊了6例严重不明原因的儿童肝炎病例。而在今年的同一时间段内，该机构则接诊了大约40个这样的病例。

“我们不知道为什么，但这很可能与新冠大流行有关，因为我们以前从未遇到过这种情况。”伯明翰中心儿科肝病学家迪尔德丽·凯利4月25日接受媒体采访时表示。

比较明确的是，英国卫生安全局指出，目前的调查可以排除两个原因：过量服用扑热息痛导致的肝损伤，及接种新冠疫苗带来的副作用。因绝大多数患儿年龄都没有达到接种年龄要求，所以并未接种新冠疫苗。同时，世卫组织称跨国旅行或其他国与国间的联系仍无法确定为“传播因素”。

米拉·钱德是英国卫生安全局此次公卫事件调查的主要负责人，她在最新的采访中指出，”我们收集的信息越来越多地表明，儿童急性肝炎的增加与腺病毒感染有关。但是，我们正在彻底调查其他潜在原因。”

腺病毒41型属于弱致病性病原，目前最主要的假设是，存在一个使腺病毒41型致病性变强的因素，比如，新冠大流行。过去两年多的疫情防控采取的佩戴口罩、居家隔离等公卫措施，使得儿童没有建立起对腺病毒的预存免疫力，或者突然暴露在腺病毒面前时，激发了一些过度免疫反应等等。

英国伯明翰儿童医院的幼儿肝病专家在接受媒体采访时也解释说，另一种可能是，最近的新冠病毒感染可能会抑制免疫系统，使儿童更容易受到来自通常危害不大的病毒的严重副作用影响。

2021年5月，香港大学一些流行病学家发表了一项关于学校恢复授课后儿童上呼吸道感染激增的报告。2020年，新冠疫情暴发之后，香港学校关闭了数月，于当年10月重新恢复面对面授课。值得注意的是，研究者们发现，儿童因鼻病毒感染导致上呼吸道症状的病例情况增多，一个月内共报告482起病例，其中超过六成发生在小学；超过20人的聚集性暴发次数达到81次，超过了2017~2019年香港同规模暴发次数的总和。

研究者们认为，人们对鼻病毒和其他呼吸道病毒（包括流感病毒）的易感性可能会随着疫情防控时间的拉长而增加，因为儿童在长时间居家隔离后，接触病原体、增强免疫力的机会较少。在英格兰，2020年9月，英国学校复课大约2周后，成人鼻病毒的感染率急剧上升，原因是儿童感染增多引起的传播。

一位病毒学专家告诉《中国新闻周刊》，在50个容易感染人类的腺病毒分型中，2型和5型腺病毒是最常见的，大概80%的中国人有5型腺病毒抗体阳性，意味着多数人已经感染过，它们只会引起轻微的感冒症状或者无症状，接触过这些腺病毒也会对别的亚型具有一定的交叉免疫力。

茅益民则强调，目前是基于腺病毒41型是此次不明原因肝炎病因的假设下，对其致病机制的一种推测。但现在的情况是，病因尚未完全确定。在这些报道的病例中，还有一部分并未检测出感染腺病毒。

比如，据日本媒体报道，日本疑似病例为一名不满16岁的未成年人，其新冠病毒及腺病毒检测为阴性。与此同时，英国卫生安全局也表示，在患者的非血液样本中也发现了其他的腺病毒类型。在确认腺病毒的特征之前，必须对多个病例进行全基因组测序。

现有信息很难得出更多结论。茅益民说，比如，现在这些报告病例分散在欧美多个国家，一下子冒出来，但他们之间的流行病学关联是什么？假如是腺病毒感染的话，那些没有检测出腺病毒的儿童是什么原因？是否存在尚未被发现的新的病原体？这些患儿在发病之前是否共同暴露在什么风险因素之下？

世卫组织表示，对病因的调查会聚焦在以下三个方面：在COVID-19大流行期间，腺病毒传播水平较低后，年幼儿童的易感性增加；一种新型腺病毒的潜在传播，以及新冠病毒与腺病毒的合并感染。

米拉·钱德建议，父母和监护人应警惕儿童肝炎（包括黄疸）的迹象。常规的卫生措施，例如勤洗手、良好的呼吸道卫生，有助于减少包括腺病毒在内的许多常见感染的传播。出现呕吐、腹泻等胃肠道感染症状的儿童应留在家中，直到症状消失48小时后方可返回学校或托儿所。

尽管现在国内还没有报告出现疑似病例，但是茅益民建议，公众和医生应该更加提高警惕，如果遇到类似情况，应该及时上报给疾控系统。