自身免疫性肝炎严重情况的表现：一文读懂丨自身免疫性肝炎的临床表现与诊断

编者按

自身免疫性肝炎（AIH）是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性，高免疫球蛋白G（Ig G）和（或）γ-球蛋白血症，肝组织学上存在界面性肝炎为特点，临床表现多样，本文尝试将不同类型的AIH的临床表现及诊断标准进行了综述。

AIH一般表现为慢性、隐匿起病，但也可急性发作，如不治疗常可导致肝硬化，肝功能衰竭（见表1）。不同种族人群的AIH临床表现有所不同。美国非洲裔AIH患者肝硬化的发生率高于美国白种人，阿拉斯加土著患者急性黄疸的发生率高于非土著人，中东地区患者胆汁淤积更常见。亚洲患者以发病较晚、起病缓和为特征，而南美洲患者通常是以急性肝炎发病的儿童为主。上述差异与遗传因素、当地致病因素和（或）药物基因组学机制相关，也有可能受复杂的社会经济因素的影响。

表1. AIH的临床特征

大多数（约2/3）患者症状隐匿，表现为无明显症状或仅有一个或多个非特异性症状。最常见的症状是乏力、嗜睡，此外，恶心、食欲减退、体重减轻、右上腹不适或疼痛、关节肌肉疼痛、皮肤瘙痒、复发性鼻出血、妇女月经稀少甚至闭经也较常见，皮疹、反复发热相对少见。体格检查可有肝肿大、脾肿大、黄疸等慢性肝病表现。这些所谓“无症状”患者倾向于病情较轻微，对免疫抑制剂治疗应答较慢性或急性发病者迅速。

重要的是，这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者非常相似，大多数“无症状”患者会逐渐进入慢性病程，常在常规体检或因其他原因检测时发现无法解释的血清转氨酶升高，在进一步检查后确诊。很多患者以食管胃底静脉曲张破裂出血引起的呕血、黑便为首发症状发病。而“无症状期”和“症状期”的区别可能反映了疾病活动度和患者耐受性的差别。在这部分患者中，约1/3成年患者和1/2儿童患者确诊时就已经表现为肝硬化，可见肝脏肿大、蜘蛛痣、脾肿大腹水、皮肤瘀斑等表现。少部分患者可伴发热症状，病情严重者可出现门脉高压的并发症，如食管胃底静脉曲张破裂出血、外周水肿、肝性脑病和腹水症。

传统观点认为，典型的AIH呈慢性病程,早期诊断要求转氨酶升高持续3~6个月。然而，高达25%的患者表现为急性起病，类似暴发性肝炎，血清转氨酶水平上升至正常上限的数千倍，小部分可进展为急性肝功能衰竭。急性起病的AIH包含两种形式：一种是慢性疾病基础上的急性加重（初发AIH时未就诊或误诊），另一种是真正意义上的无慢性疾病表现的初发型急性AIH（不伴有肝脏慢性组织学改变）。

急性AIH通常表现为病程短（<30天）且没有既往明确肝脏病史，临床症状明显，如黄疸、乏力、发热恶心、全身不适等，此类患者通常在食欲减退、恶心和流感样症状出现之前出现黄疸，肝功能明显异常（血清ALT高于上限5倍以上，胆红素水平>2 mg/dL），如果及时治疗，预后良好。

急性AIH患者其肝脏病理改变可能并不典型，肝小叶炎症和小叶中心坏死很常见，而肝硬化不常见，及时发现有助于早期诊断和干预。一些患者早期血清中可能无自身抗体，随病情发展才会出现。此类AIH的诊断需认真排除其他原因，如病毒感染、药物、肝豆状核变性等引起的急性肝炎。在IAIHG提出的修订的诊断评分标准和简化评分系统中，自身抗体和血清IgG水平是诊断AIH的两个重要因素，而急性AIH往往缺少这两个重要特征。简化评分系统只能诊断出24%的急性AIH患者，而修订的诊断评分系统则可诊断出40%的急性AIH患者。

对于病情较重的患者，AIH诊断及免疫抑制剂的治疗无需等待数周或数月，肝功能监测结果提示慢性肝病时即可进行，患者如果出现肝衰竭需考虑肝移植。

AIH有时可表现为急性肝衰竭，有些被误诊为原因不明暴发性肝炎的患者很可能是AIH的急性发作，在这些患者中必须早期识别和及时治疗以避免进展为亚急性肝功能衰竭或需急诊肝移植。有研究表明，30%的急性肝衰竭患者存在血清自身抗体，有些病因未明的急性肝衰竭患者符合AIH诊断。部分患者AIH病情可呈波动性或间歇发作，临床和生化异常可自行缓解，甚至在一段时间内完全恢复，但之后又会复燃。这种情况需引起高度重视，因为这些患者的肝组织学仍表现为慢性炎症的持续活动，不及时处理可进展至肝纤维化。

患者同时或在病程的不同阶段存在两种自身免疫性肝病的临床表现、血清学、组织学特征称为自身免疫性肝病重叠综合征（简称重叠综合征），主要包括：AIH-原发性胆汁性胆管炎（PBC）重叠综合征、AIH-原发性硬化性胆管炎（PSC）重叠综合征和PSC-PBC重叠综合征等。其中，合并AIH的重叠综合征包括：

01AIH-PBC重叠综合征

PBC是一种以小叶间胆管非化脓性破坏性胆管炎为特征的自身免疫性肝病。AIH患者中5%~8.3%发生AIH-PBC重叠综合征，而在PBC患者中发生AIH-PBC重叠综合征为2.1%~19%。

Chazouilleres等提出了AIH-PBC重叠综合征诊断标准（巴黎标准），即AIH和PBC三项诊断标准的各两项同时或者相继出现，该标准用于诊断AIH-PBC重叠综合征的敏感性和特异性分别达到了92%和97%。PBC 标准：①ALP≥2ULN或GGT≥5ULN；②AMA≥1：40；③肝活检示Florid 胆管损伤。AIH标准：①ALT≥5ULN；②IgG≥2ULN 或 ASMA( )；③肝组织活检显示中度到重度的汇管区周围或小叶间隔淋巴细胞碎屑样坏死（界面性肝炎）。PBC和AIH标准中各具至少2项，且必须有中重度界面性肝炎。

AIH-PBC重叠综合征以中年女性多见，临床上可有乏力、肝区不适、皮肤瘙痒、黄疸、肝脾肿大等表现。实验室检查ALT、AST、ALP、GGT升高，IgM、IgG同时有不同程度的升高；自身抗体检测AMA阳性、ANA/平滑肌抗体（ASMA）或抗可溶性肝抗原抗体/肝胰抗原抗体（抗-SLA/LP）阳性。

02AIH-PSC重叠综合征

PSC是一种较为少见的显著胆汁淤积性肝脏疾病，其特征为肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化，引起胆管变形和节段性狭窄，病情呈进行性发展，最终导致胆汁性肝硬化及肝功能衰竭。在PSC患者有7.4%~14%发生AIH-PSC重叠综合征。AH-PSC重叠综合征多见于中青年男性，主要的临床特征包括乏力、黄疸、皮肤瘙痒、右上腹痛、反复出现胆道感染等表现。实验室检查除ALT、AST、血清免疫球蛋白升高外，碱性磷酸酶（ALP）和GGT明显升高。

AIH-PSC重叠综合征患者有较高的炎性肠病（IBD）的发生。并存自身免疫性硬化性胆管炎的儿童AIH患者可伴有或不伴有IBD。同时患AIH和IBD的成人患者中，有些患者胆管造影术提示存在PSC样的胆管改变。不伴IBD的成人AIH患者中，磁共振成像检查提示仅8%存在胆管改变。

除非发病时伴有胆管改变，伴随自身免疫病并不影响AIH患者预后。国外一项儿童AIH前瞻性研究显示，临床、血清学和组织学特征为1型AIH的患儿最终有半数出现胆管异常，而这些患者早期经胆管造影术检查提示并存硬化性胆管炎。因此，对于AIH合并IBD患者，不管是儿童还是常规皮质类固醇治疗3个月后应答不佳的成人患者，均应进行胆管造影术检查。

AIH-PSC重叠综合征的诊断标准是相加性的，即在明确的PSC诊断基础上，同时存在AIH特征性临床表现（血清转氨酶和IgG水平显著升高）和肝组织学特征（中度界面性肝炎等）。此类患者UDCA（15~20 mg/kg）联合糖皮质激素（泼尼松龙）治疗，可改善患者血清生化指标，但是组织学及长期疗效未得到证实。

AIH属于自身免疫紊乱疾病，20%~59%的患者中免疫损害不仅累及肝脏，还可以累及其他器官，出现肝外表现，合并其他自身免疫性疾病。这些患者除了符合AIH诊断外，还有其他相应器官组织损害的表现。常见的疾病有：

（1）自身免疫性甲状腺疾病：如桥本甲状腺炎（10%~23%）、毒性弥漫性甲状腺肿、自身免疫性甲状腺功能减退。甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体是诊断这类疾病的标志物抗体。在疾病早期，可有甲状腺抗体阳性，而甲状腺功能正常。

（2）干燥综合征：主要累及外分泌腺，常见有口腔干燥症、干燥性角膜结膜炎等表现。1%~4%的AIH患者可以合并干燥综合征。

（3）类风湿关节炎：以关节滑膜和关节软骨损害为特征的全身性免疫性疾病。女性常见，可表现为慢性、进行性、对称性多关节炎，最后导致畸形及不同程度关节功能障碍。2%~5%的AIH患者可以出现类风湿关节炎。

（4）系统性红斑狼疮：1%~2%的AIH患者合并系统性红斑狼疮，该病中年女性多见，可表现为蝶形红斑、盘状红斑、光敏感浆膜腔炎、肾脏损害神经系统、血液系统等多系统损害。

此外，AlH患者还可以伴有自身免疫性溶血性贫血、硬皮病、皮肌炎、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、白癜风等疾病。

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