甲状旁腺瘤的诊断标准，国际共识，有关假性甲旁减及相关疾病

译者：陈康医生

本文是对《2018 国际共识声明：假性甲状旁腺功能减退症及其相关疾病的诊断和管理》的部分摘译，译者为中国人民解放军总医院陈康医生。

该共识声明涵盖了假性甲状旁腺功能减退症（PHP）及其相关疾病的诊断和管理建议，包括临床诊断，分子诊断，临床管理等，本文为管理部分。

文末附共识原文下载链接。

摘要

本共识声明涵盖假性甲状旁腺功能减退症（PHP）及相关疾病患者的诊断和管理建议。

此代谢异常体检的特征发现包括：

➤骨短（short bones）

➤身材矮小

➤身材矮胖（a stocky build，体格粗壮）

➤早发性肥胖

➤异位骨化

➤内分泌缺陷，通常包括甲状旁腺激素（PTH）和TSH抵抗。

PHP及其相关疾病的表现和严重程度因受影响个体而异，不同类型之间存在相当大的临床和分子重叠。由于缺乏对综合征及相关特征的认识，特异性诊断常被延迟。本共识声明的参与者一致认为：

➤PHP的诊断应基于主要标准，包括：对PTH抵抗、异位骨化、短指畸形和早发性肥胖。

➤临床和实验室诊断应通过分子遗传学分析确认。

➤在诊断时和随访期间，应对患者进行特异性特征筛查，如：PTH抵抗、TSH抵抗、生长激素缺乏、性腺功能减退、骨骼畸形、口腔健康、体重增加、糖耐量异常或2型糖尿病、高血压，皮下和/或较深位置异位骨化和神经认知功能损害。

总体而言，从婴儿期到成年期的协调和多学科方法，包括过渡方案，应该有助于改善对受这些患者的诊治。

管理

到目前为止，还没有在PHP和相关疾病患者中进行过着眼于这些疾病管理和治疗结局的前瞻性临床试验。临床研究招募需要大量（已进行）分子诊断患者，这也应包括长期随访。由于这种疾病的罕见性，研究队伍和研究力量分散；有必要协调和实施多中心国际临床试验。

多学科随访和早期特定干预对这些患者的有效治疗管理是必要的。下表基于文献分析和专业知识，总结了PHP和相关疾病患者随访期间应采取的主要干预措施，并给出推荐干预频率。

表1 PHP及相关疾病患者随访期间的主要干预措施总结

GH，生长激素；NA，不适用；PHP，假性甲状旁腺功能减退；S，主观（通过病史和体格检查）；✓，诊断时执行，之后每年执行一次。a. 每年至少一次，并配有适当尺寸的袖套。b. 通常情况下，如果尿钙排泄增加或肾钙质沉着症。

推荐：

3.1 PHP及相关疾病患者的诊断和治疗应由多学科专家团队进行（A ）。

PTH抵抗的管理

尽管PTH抵抗是PHP的标志，并以该疾病的名称引用，但很少有研究关注其出现的自然史，几乎没有研究关注其管理。

与PTH抵抗相关的低钙血症的长期治疗与原发性甲状旁腺功能减退的治疗相似，但通常更激进，根据需要使用活性维生素D代谢产物（骨化三醇）或类似物（阿法骨化醇）和口服钙补充剂。目前的方法是将PTH的血清水平降低至参考范围的上半部分，避免PTH受到抑制，这可能与高钙尿症和肾钙化有关。处于参考范围上限的PTH血清水平足以增强远端肾小管的钙重吸收，从而有助于预防高尿钙。然而，PTH水平不应过高，因为长期的PTH过量可能会对骨骼矿化或生长板产生不利影响。因此，与PTH不足型低血钙症患者相比，口服补钙和活性维生素D治疗可用于更高的血清钙水平目标，而PTH缺陷型低血钙症患者的治疗目标是钙的低-正常或轻微降低范围。由于远曲小管的敏感性得以保持，PHP及相关疾病患者很少发生高钙尿。然而，参与本共识声明的几位专家在PHP1A和PHP1B患者中遇到了肾结石发作，特别是在青春期生长完成后，此时可以减少口服钙和活性维生素D类似物的剂量（G.M .，P.K .，A.R .和A.L .，未发表的观察结果）。

慢性低钙血症和相关的高磷血症可导致颅内钙沉积，这一特征通常称为Fahr综合征。这些钙化主要发生在基底神经节，但也可能广泛延伸至丘脑和皮质。这种形式的异位钙化是由于钙-磷产物水平升高所致，因此尚未在PPHP或POH患者或PRKAR1A或PDE4D基因突变患者中进行描述。

其他钙和磷的异位沉积发生在眼睛中，从而导致白内障（外周晶状体混浊）。还报告角膜混浊、黄斑变性、眼球震颤、瞳孔不等（anisocoria）、视神经乳头水肿、视网膜血管迂曲和小眼症（microphthalmia）。

长期和过度的继发性甲状旁腺功能亢进可导致纤维囊性骨炎（osteitis fibrosa cystica）和股骨头骨骺滑脱（slipped capitalfemoral epiphysis），这可能需要药物和手术治疗相结合。涉及父系等位基因或PDE4D突变的GNAS突变患者通常不会随时间产生PTH抵抗。

PTH抵抗的其他并发症包括牙齿表现，如牙齿萌出失败、短钝根、牙髓改变、牙齿缺失和釉质发育不全。最后，在两个PHP1B家族中报告了尿酸排泄增加，这表明PTH抵抗可能在该分析的肾脏处理中起作用。如果尿钙水平升高，尿酸和磷排泄的增加可能会增加患肾结石的风险。最后这些并发症（如果存在）应根据良好的临床实践进行管理。鉴于其罕见的表现形式，目前无法制定具体的建议。

推荐：

3.2 在诊断时或开始治疗前，推荐监测PTH、钙、磷和钙二醇（calcifediol，骨化二醇，25羟维生素D3）的血清水平。PTH、钙和磷的测定应定期进行（儿童每6个月一次，成人至少每年一次），携带父系等位基因GNAS突变或PDE4D突变的患者除外，此类患者除诊断时外，无需进行常规评估。在有症状的个体中，在生长的急性期、急性疾病期间以及妊娠和哺乳期间（此时活性维生素D代谢物或类似物的剂量要求可能改变），应更频繁地监测血清钙水平。所有患者的钙化二醇水平应恢复正常并维持在正常范围内（A ）。

3.3.严重的症状性低钙血症需要立即纠正，这可能包括根据甲状旁腺功能减退症急性低钙血症管理的一般指南静脉注射钙盐。这些患者还应同时接受活性维生素D代谢产物或类似物的治疗（A ）。

3.4 对于PTH和高磷血症水平显著和进行性升高的患者，可考虑使用活性维生素D代谢产物或类似物进行治疗，而不考虑是否存在低钙血症。应根据膳食钙摄入量考虑补钙。在使用维生素D代谢产物或类似物和钙补充剂治疗期间，应监测血清磷水平（A ）。

3.4.b 当PTH水平是正常上限水平的两倍以上时，也可考虑使用活性维生素D代谢产物或类似物进行治疗，与是否存在低血钙症无关（B ）。

3.5 PTH抵抗常规管理目标包括将血清钙和磷水平维持在正常范围内，同时避免高钙尿症（年龄和体型矫正），并在血清和尿钙水平允许的情况下降低PTH水平。推荐使用活性维生素D代谢产物骨化三醇或活性维生素D类似物（阿法骨化醇）联合或不联合补钙作为慢性低钙血症的主要治疗方法。患者不应接受PTH或PTH类似物治疗。在治疗期间，应每6个月监测一次无症状患者的PTH、钙和磷水平，并在临床需要时更频繁地监测。应向患者和/或其家人告知低钙血症和高钙血症的症状和体征（A ）。

3.6 推荐采用适当的肾脏成像来评估过渡期的肾钙质沉着症（B ）。

3.7 推荐采用适合年龄的肾显像，根据重复测量结果和临床指征监测持续性高钙尿症患者肾钙质沉着症的发生或恶化（B ）。

3.8 为了评估低钙血症和高磷血症的长期后果，仅当存在神经系统表现时才需要进行颅脑CT扫描。建议通过眼科检查来诊断或排除白内障（A ）。

3.9 磷酸盐结合剂（钙除外）很少用于治疗严重和长期持续性高磷血症（B ）。

3.10 推荐在儿童期和成人临床适应症（A ）中每6-12个月进行一次定期牙科检查。

TSH抵抗的管理

PHP1A患者的TSH平均水平为14.1±10.3 mUI/l，范围为1.4 mUI/l-46.0 mUI/l。出生后迅速诊断出甲状腺功能减退并开始治疗似乎并不能阻止运动或认知延迟的发展。

在PHP1B患者中，TSH抵抗的程度可能随时间变化。TSH平均水平为5.3±4.7 mUI/l（常染色体显性遗传PHP1B和散发性PHP1B分别为4.8±3.4 mUI/l和5.4±5.2 mUI/l），范围为0.8 mUI/l-50.0 mUI/l。

文献中没有关于如何治疗PHP和相关疾病患者的TSH抵抗的具体数据。TSH和T4的治疗适应症、药物配方、剂量和目标血清浓度应与用于任何其他形式的甲状腺功能减退症或亚临床甲状腺功能减退症的相同。

一般而言，应对患者进行自身免疫性甲状腺疾病筛查。然而，由于自身免疫性甲状腺疾病非常普遍，因此自身免疫的存在并不能排除给定患者中伴随的TSH抵抗（参见建议3.11）。

推荐：

3.11 建议在诊断时对所有PHP和相关疾病患者进行甲状腺功能评估（包括青少年和成人中的自身抗体），以早期检测TSH抵抗和早期干预。此后，建议< 5岁的患者每6个月监测TSH一次，较大的儿童和成人每年监测一次（A ）。

3.12 治疗甲状腺功能减退的适应症、左旋甲状腺素的剂量和治疗目标应与任何甲状腺功能减退或亚临床甲状腺功能减退患者相同（A ）。

生长和生长激素缺乏的管理

除PHP1B外，大部分PHP及相关疾病患者（约80%的PHP1A患者、50-70%的PPHP患者及几乎所有肢端发育不全患者）均为成年矮小症。总体而言，PHP1A和PPHP患者的最终身高缺陷严重，约为-2.5sd。女性平均身高为149厘米，男性为155厘米。在PHP1B患者中，尽管成人身高有很大的可变性，但平均身高与一般人群的平均身高并无显著差异。肢端骨发育不全患者的成人身高甚至比PHP1A患者的还要矮，平均身高为-3.5 s.d（-8.8-0.5）。PHP患者的身高缺陷随着时间的推移而发展。少数PHP1A患者在出生几年后生长速度下降，缺乏青春期生长突增和生长状态提前停止。日常实践观察也支持了这一发现（L.d.S . H.J .、A.L .、P.K .、G.M .、G.A.M.-M. O.M .、A.R .和Su.T .，。未发表的观察结果）。

骨龄提前超过2.0s.d . 超过实足年龄的70%-80%的PHP1A患者.肢端发育障碍患者中一致描述了晚期生长板成熟。骨骼发育不全的严重程度降低了使用骨龄测定预测成人身高的可靠性。我们从实践中了解到，这些儿童的指骨骨骺最早可能在3岁时闭合（A.L .，G.A.M.-M，。A.R.和Su.T . 未发表的观察结果）。

大多数PHP1A患者（50%-80%）产生GHRH抵抗，从而导致GH缺乏。在一项针对8名PHP1A和GH缺乏的青春期前儿童进行的研究中，重组人生长激素（rhGH）治疗提高了生长速度（growth velocity）。值得关注的是，在本研究中，一名雌激素产生被GnRH类似物阻断的女性患者，与未接受该类似物的姐姐相比，其具有长期生长优势。一项关于最终身高和青春期阻滞剂相关性的临床试验（NCT00209235）数据尚未公布。

最后，在产前生长受限的情况下，即使GH分泌不足，经验表明使用的rhGH剂量应高于特发性GH缺乏儿童通常使用的剂量，例如SGA病患者（L.d.S,A.L，G.M .和A.R未发表的观察结果）。总体而言，在就该组患者使用GH治疗或任何其他生长调节治疗提出建议之前，需要额外数据支持。

推荐：

3.13 推荐在每次对照检查时（至少每6个月一次）仔细监测儿童的身高，直至达到最终身高（A ）。

3.14 推荐对所有儿童（除PHP1B儿童外）采用平片检查监测骨骼成熟情况，并在生长状态减速的情况下对所有儿童的GH缺乏进行评估。由于大多数患者因GHRH抵抗而出现GH缺乏，因此应对所有患者（通常为3-6岁左右）进行GH-胰岛素样生长因子1（IGF1）轴的临床和/或生化评估，必要时可重复进行（B ）。

3.15 生长激素缺乏症患者应使用重组人生长激素治疗。非GH缺陷儿童尚缺乏GH治疗结局数据，不足以形成推荐（A ）。

3.16 成人GH缺乏者可考虑使用rhGH治疗；然而，缺乏该人群受益的具体证据，应根据具体国家的规定进行治疗（B ）。

3.17 出生SGA但未表现出适当追赶生长的PHP患者可能有资格接受rhGH治疗；然而，在异位骨化患者中应谨慎，因为尚无rhGH治疗对骨化演变可能影响的数据（B ）。

性腺功能的改变

1.性腺功能与青春期

在PHP1A的女孩和男孩中，青春期生长突增可能减弱或消失。虽然这种缺陷的基础尚不清楚，但可能与性类固醇生成不足或骺板过早闭合有关。PHP1B和PPHP的系统数据比PHP1A的系统数据更少，但这些患者被认为性腺功能正常。与PHP1A相似，肢端发育异常和PRKAR1A基因突变患者中，以及PDE4D突变单个患者的轶事报道中，均描述了对促性腺激素的可变抵抗。此外，尽管基础促性腺激素和性类固醇水平在正常范围内，但月经紊乱在PHP1A女性患者中似乎很常见。根据专家经验，隐睾在PHP1A患者中高度流行，因此提出激素抵抗可能在此类PHP1A发病机制中发挥作用的假设（A.L，P.K，Su.T，A.R，G.M未发表的观察结果）。

2.生育和怀孕

在PHP1A和常染色体显性PHP1B的女性患者中，曾报告过无辅助妊娠和顺利妊娠；这些妊娠在患有PPHP的妇女中更常见，她们分娩的后代患有PHP1A。在少数病例中，报告了不孕或需要使用辅助生殖技术来获得妊娠。没有关于哺乳的数据，但是没有具体的报告表明这些患者不能进行哺乳。

3.更年期

尚无PHP及相关疾病女性绝经及其时间的数据。

4.骨质疏松

PHP和相关疾病患者的骨质疏松症患病率未知。在这些患者中，骨丢失可能是由于未治疗的性腺功能减退、PTH长期过量、GH缺乏和/或生理性绝经发生所致。PTH对骨的生理作用主要是促进骨吸收，但对于PHP及相关疾病患者骨中PTH信号传导缺陷的程度尚不完全清楚。这些患者对PTH的骨重建反应（不依赖于维生素D的作用）似乎完好无损，这表明尽管接受了钙和维生素D治疗，PTH水平持续升高的患者发生骨质疏松症的风险可能增加。然而，PHP1A患者的骨密度似乎正常升高，尤其是循环中PTH水平没有过高的患者。

推荐：

3.18 应定期进行性成熟的Tanner分期，以监测所有PHP或相关疾病患者的青春期进展（A ）。

3.19 应对PHP或相关疾病的男性进行睾丸下降和位置评估。隐睾（如果存在）应根据标准建议进行纠正和管理（A ）。

3.20 除非有临床指征，否则不建议对性腺状态进行常规生化评估。出现性腺功能减退时，应按照与任何其他形式的性腺功能减退相同的标准、剂量和随访使用性激素进行治疗（B ）。

3.21 青春期后，应在每次随访时收集月经史，在女性出现月经过少或闭经且男性出现性腺功能减退症状时，应要求进行生化评估（B ）。

3.22 如果出现不孕/不育症，可根据国家指南考虑辅助生殖治疗（A ）。

3.23 对于PHP及相关疾病患者，应从产科角度对自然妊娠和引产进行监测，其方式与监测任何其他妊娠一样。然而，活性形式维生素D和左旋甲状腺素的剂量可能需要调整。由于局部骨化导致骨盆尺寸减小和髋关节活动范围减小，阴道分娩的可能性可能有限（A ）。

3.24 低钙血症和甲状腺功能减退的治疗应遵循现行的妊娠期甲状旁腺功能减退和甲状腺功能减退治疗指南。应评估新生儿的TSH、钙和磷水平。不禁止哺乳，但建议对婴儿进行密切随访和临床监测（尤其是体重监测）（B ）。

3.25 PHP及相关疾病患者有几种潜在的骨质疏松症风险因素（性腺功能减退、PTH慢性升高和GH缺乏）。然而，由于缺乏骨折风险增加的证据，因此没有迹象表明需要对PHP和相关疾病患者进行常规双能X线吸收法（DXA）测量。如果诊断为骨质疏松症，则管理应尽可能考虑骨丢失的潜在继发原因（性腺功能减退、绝经后状态或与PTH水平持续升高和GH缺乏相关）的治疗（B ）。

其他激素抵抗的管理

以前也曾报告过对通过Gsα偶联受体介导其作用的其他激素抵抗以及催乳素缺乏症；然而，这些异常的临床相关性仍有待确定。早期研究描述存在对降钙素抵抗，随后在病例报告和一小批PHP1A患者中证实了这一发现。专家未发表但一致的观察结果表明，在其他激素抵抗中，高降钙素血症（hypercalcitoninaemia）存在于相当一部分PHP1A和PHP1B患者中（L.G，A.L，H.J，G.M，A.R，L.R ，A.H.S，未发表的观察结果）。没有已发表的证据表明高降钙素血症会导致PHP及相关疾病中具有临床意义的C细胞增生或甲状腺髓样癌。除了一些早期轶事报道外，没有记录表明PHP1A患者出现肾上腺对促肾上腺皮质激素（ACTH）抵抗和其他激素抵抗。

推荐：

3.26 不推荐在PHP和相关疾病患者中进行常规降钙素测定或筛查其他激素抵抗（A ）。

肥胖和其他代谢问题

与肥胖对照组相比，PHP1A伴肥胖儿童的静息能量消耗均下降，摄食过度症状与符合BMI的对照组相似，见表。在年龄较大（婴儿期晚期、青春期和成年早期）的患者中，这种摄食过度特征似乎减轻，能量消耗似乎改善到了低–正常水平。因此，成年人的肥胖程度比儿童要低。

除1例PHP1C患者成功接受******素受体1型（cannabinoid receptor type 1，CB1）拮抗剂治疗和1例PHP1A患者接受胃旁路治疗的病例报告外，没有关于这些患者肥胖专门治疗的具体报告。

早发性肥胖不仅见于PHP1A患者，也见于PHP1B患者。在一些患者中，体重增加可能在出生后几个月内开始，与在瘦素-黑皮质素通路单基因缺陷患者中观察到的情况相似。这一发现强调了需要密切监测所有PHP及相关疾病患者的体重，而不仅仅是PHP1A患者。

动物模型的结果表明，导致肥胖的潜在机制与CNS中的Gsα印迹效应有关。在下丘脑，Gsα通过黑皮质发出信号，从而影响能量消耗。这一发现表明，改变黑皮质素途径的药物可能对PHP和相关疾病患者的体重控制有效。

睡眠呼吸暂停是众所周知的肥胖并发症。在一个病例系列PHP1A患者中报告了伴有日间嗜睡的睡眠障碍，其发生频率（相对风险高4.4倍）高于无PHP1A且具有相似肥胖水平的受试者。无论潜在机制如何，未经治疗的睡眠呼吸暂停与记忆力和注意力不集中、心脏病风险增加和葡萄糖代谢受损有关。有效治疗睡眠呼吸暂停可能会减轻这些风险，甚至改善学校表现。除睡眠呼吸暂停外，其他肺部疾病（如哮喘患病率增加）也与PHP1A（50%-75%）相关，PPHP和PHP1B。

尚未确定PHP和相关疾病的代谢后果。然而，除肥胖外，在很大一部分患者中还存在葡萄糖代谢受损和高血压。例如，PHP1A患者的胰岛素敏感性降低（出现在儿童期早期），这似乎仅与肥胖程度有部分关系。这些数据已在单个病例报告以及两个儿童和青少年小样本系列（年龄2-18岁）中公布，但也在日常临床实践中得到证实（A.L，G.A.M，M，A.H.S，A.R，未发表的观察结果）。

在10例PHP1A患儿病例系列中，除1例外，所有受试者的HbA1c和空腹胰岛素水平均正常。相比之下，在10例PHP1A成人患者中，4例已被诊断为2型糖尿病，空腹血糖和HbA1c水平高于肥胖对照组，且显示胰岛素敏感性降低。这些发现表明，肥胖以外的因素可能导致这些患者的胰岛素敏感性降低，并且与在PHP1A小鼠模型中观察到的情况一致，在该模型中，葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗是在发病前发生的。

关于PHP和相关疾病的脂质概况，在一小部分PHP1A患者中，胆固醇、甘油三酯和/或LDL水平升高或处于正常范围的上限。没有关于其他PHP亚型和相关疾病的脂质概况的数据。

最后，在PHP和相关疾病中对血压及其调节的研究很少，可用的稀少数据可以追溯到1980年代。然而，高血压在患有PHP和相关疾病的年轻人中经常观察到。1988年，53%的PHP及相关疾病成人患者报告血压升高，临床定义的PHP1A和PHP1B患者中的患病率相似。最近，报告了一例年轻的PHP1B患者患有幼年型肾素依赖性高血压。在常染色体显性高血压和短趾型E综合征家族中发现PDE3A突变，证明了cAMP信号转导途径与高血压之间的直接联系，认为这些患者高血压的潜在机制与血管收缩引起的外周血管阻力增加有关。

推荐：

3.27 推荐定期监测BMI和饮食行为（表1）。当存在肥胖和/或进食障碍时，甚至在存在正常BMI的情况下作为一种预防策略，应向患者及其家人提供教育计划和心理支持，因为这些患者的风险很高。饮食咨询应考虑到这些患者的静息能量消耗降低（A ）。

3.28 推荐对所有PHP及相关疾病患者进行症状评估，如不安份睡眠（restlesssleep）、打鼾、注意力不集中和日间嗜睡，如果存在症状，建议进行多导睡眠图检查（B ）。

3.29 应定期监测血脂和糖代谢（表1） （B ）。

3.30 应使用适当尺寸的袖带定期监测血压（表1）。高血压患者应根据临床指征（B ）进行治疗。

异位骨化的治疗

在PHP和相关疾病，特别是POH中，尚未系统研究异位骨化的触发环境因素，如创伤、感染和/或代谢或免疫异常；然而，临床经验强烈表明，这些因素不会导致新的骨化。相比之下，在FOP（另一种以异位骨形成为特征的疾病）中，外部因素（如创伤或感染）是众所周知的触发事件，会导致新骨形成或现有骨的恶化。

系统的文献检索导致了以下观察结果：

➤首先，没有外部因素诱导PHP1A、PPHP或POH患者发生异位骨化。

➤其次，PTH水平或血清钙磷水平与异位骨化的发生不存在相关性。

➤第三，异位骨化常发生于承受高压负荷的部位，如足跟。

➤第四，板样或严重骨化可能在出生后第一年内发生，并逐步侵犯深层组织。

➤最后，据报道，父系遗传的GNAS突变（主要是导致蛋白截短的突变）更容易发生异位骨化。

由于这些疾病的罕见性，关于预后的信息有限。目前，尚无治疗或预防异位骨化的有效方法。当病变边界清楚时，可进行异位骨化的手术切除。POH患者中很少出现这种情况，但对于皮肤骨瘤和与PPHP或PHP1A相关的浅表病变患者，这种疗法可能有效，并取得成功的长期结果。在大多数情况下，手术切除后会随后复发或出现并发症。一名儿童因异位骨化导致挛缩后，报告关节功能复位成功。在严重生长迟缓和功能性强直的情况下或在复发性皮肤溃疡发生严重感染后有时需要截肢。

由于已知双膦酸盐具有抑制骨转换的作用，因此已提出双膦酸盐可预防术后并发症和骨化复发。尽管缺乏来自对照试验的数据，但有报道在5例神经源性或创伤后异位骨化患者中，帕米膦酸钠似乎可预防复发。帕米膦酸钠也用于POH的单个患者，作为进展性异位骨化的主要治疗方法，新骨形成明显延迟，而非异位骨本身的改变。在一名有POH样表现的患者中，依替膦酸钠也用于治疗异位骨化，对其进展具有明显的有益作用，但在另一名有POH的患者中未报告改善。最后，局部使用硫代硫酸钠（topical sodium thiosulfate）已成功应用于高磷酸盐血症家族性骨钙病（hyperphosphataemicfamilial tumoural calcinosis）患者或高磷酸盐血症-骨质增生综合征（hyperphosphataemia–hyperostosis syndrome）患者，异位骨化在临床和放射学上均显著减少。初步数据表明，在继发于PHP或相关疾病的骨化患者中，双膦酸盐也可能延缓异位骨化的进展。物理治疗和细致的皮肤护理仍然是分别保持运动和防止皮肤破损的最重要的保守方法。

推荐：

3.31 对于所有GNAS突变患者，尤其是父系等位基因（POH和PPHP）突变患者，应在每次访视时通过仔细检查检查皮肤骨斑块的存在。应指导患者及家属进行自查。推荐在每次访视时记录以下内容:骨化的位置和大小；关节受累及运动和骨生长损伤；病变倾向于暴露于由于负重而增加的压力的区域（脚和脚踝）；触发事件的评估（创伤、感染、炎症和手术）；与青春期发育的关系；重组人生长激素治疗情况（A ）。3.32 无指征进行异位骨化的常规影像学检查（A ）。

3.33 当病变疼痛、有症状、危及关节或器官功能或正在考虑手术切除时，应根据定位情况，使用CT或MRI对骨化进行成像（A ）。

3.34 当异位骨化的基础诊断值得怀疑且FOP已被排除时，没有对病变进行活检的禁忌症，因为没有证据表明炎症或创伤会导致PHP和相关疾病中异位骨化的进展（B ）。

3.35 物理治疗和细致的皮肤护理是预防异位骨化发生和/或发展的最重要方法。存在与疼痛和/或运动障碍相关的界限分明的浅表病变时，应考虑手术切除。患者应转诊至具有异位骨化治疗经验的外科医生处。在关节周围的广泛骨化中，避免固定（通过石膏模），因为这可能会导致关节强直（B ）。

3.36 没有证据支持在无症状异位骨化的初次或围手术期治疗中使用非甾体抗炎药、双膦酸盐或类固醇（B ）。

短趾和矫形问题

1.骨骼并发症

短指畸形可能导致PHP1A儿童出现精细运动技能（如书写）困难，从而需要在儿童早期尽进行职业治疗服务。在PHP1A和PPHP患者中观察到腕管综合征的高发生率（67%的PHP1A患者报告有症状，而普通人群为15%）。

在PTH-PTHrP通路的不同疾病中已描述了其他骨骼特征，如马德隆（Madelung）变形、脊柱狭窄、肢端骨质溶解（acroosteolysis）、长骨皮质不规则和胫骨内生软骨瘤（metadiaphyseal enchondromata）或短肱骨（short humerus）和弯曲挠骨（curved radius），以及其他颅面特征如典型的梨形鼻（pear- shaped nose）、长而扁平的人中（philtrum）、薄上唇和后缩下颏（receding chin）和趾骨锥形骨骺。根据功能后果，患者可能需要进行矫形外科手术。

最后，许多儿科患者有复发性中耳炎病史，需要行鼓膜置管术或鼓室成形术。

2.口腔并发症

PHP和相关疾病患者的口腔表现有多种，包括再生障碍、釉质薄伴牙髓腔扩大、发育不全、牙齿缺失、牙髓钙化、多颗龋齿、多颗未萌出牙或延迟萌出牙、前牙拥挤、前牙开合（anterioropen bite）、牙龈增生、牙龈炎伴自发性出血和疼痛。家族性非综合征性原发性牙齿萌出失败在PTHR1和PTHrP88突变的患者中也有描述。

推荐：

3.37 除了用于短指畸形的诊断和表征外，还应保留对临床怀疑有特定骨科畸形（orthopaedic malformation）或功能障碍的患者进行进一步的特定放射学检查，尤其是在存在神经系统体征或症状的情况下。严重短指症患者应接受对其精细运动技能的正式评估，并在有指征时获得适当的矫形装置（即特殊鞋和矫形鞋垫）（A ）。

3.38 对于罕见的骨科或神经系统表现，应提供具体的多学科评估和治疗:椎管狭窄、双侧股骨骨骺滑脱、颞下颌关节强直、早熟性脊柱侧凸、Chiari畸形I型和颅缝早闭（cranialsynostosis）（A ）。

认知功能管理

PHP1A患者表现为精神运动和认知异常，定义为发育迟缓和学习障碍史，韦氏智力量表评分（Wechslerintelligence scale）表现下降，精神症状发生率增加，可能是该疾病或长期低钙血症的结果。

一般而言，发育特征显示全身发育迟缓、精神运动迟缓、言语迟缓或需要助理教师和校外帮助均有报告。能力智商（performance IQ）比言语智商（verbal IQ）受影响更大。PHP1A患者的智力残疾似乎比PPHP患者更为普遍，这表明Gsα在大脑中存在印迹（imprinted）。应考虑由于器质性CNS改变，特别是Chiari畸形1型引起的神经系统表现或真正的神经精神表型的存在。最后，肢端发育不全患者的认知障碍和发育迟缓的患病率和严重程度各不相同，但缺乏详细的临床描述。

推荐：

3.39 考虑在诊断时或学龄前转诊至神经心理学家处进行神经认知和/或行为评估，尤其是对于PHP1A和因PDE4D突变导致肢端发育不全患者，以及在其他适当情况下（例如，患者出现认知障碍症状）。还应考虑所需的额外测试和支持（A ）。

恶性肿瘤风险

三个病例报告描述了PHP或相关疾病与恶性肿瘤共存:PHP1A伴小脑毛细胞星形细胞瘤、PHP1B伴骨肉瘤以及POH伴髓母细胞瘤。然而，尚未开展旨在确定PHP及相关疾病中肿瘤风险的大规模研究。一项丹麦使用丹麦国家患者登记处（the Danish National Patient Registry）的数据，审查所有诊断为PHP或相关疾病（临床和/或基因确诊）的患者，以确定其死亡率数据和并发症风险。在总计60例病例中，发现PHP或相关疾病患者发生神经精神疾病、感染、癫痫发作和白内障的风险增加，而其发生肾脏、心血管和恶性疾病及骨折的风险与一般背景人群相似。当仅分析具有遗传验证的PHP或相关疾病的亚组时，获得了相同的结果。

可能假设在PHP1B和MLID患者中存在肿瘤风险增加，主要是与Beckwith–Wiedemann综合征相关的MLID患者，Beckwith–Wiedemann综合征是一种以胚胎肿瘤为特征的生长障碍。然而，迄今为止收集的少数数据未报告PHP1B和MLID患者有任何肿瘤。

推荐：

3.40 没有数据支持建议对PHP和相关疾病中的恶性肿瘤进行特异性筛查（A ）。

结论

PHP及相关疾病患者从幼年到成年面临着各种各样的问题。其中包括可能与癫痫发作相关的矿物质代谢潜在严重改变、导致甲状腺功能减退的激素抵抗引起的其他内分泌缺陷、性腺功能减退和GH缺陷、独立于激素状态的生长障碍、伴有潜在严重活动能力受限的异位骨化、骨骼问题以及认知和精神运动障碍。这种高度异质性的临床表现使得这些疾病必须采用多学科方法，因为需要非常专业的专业知识来管理PHP和相关疾病的许多临床方面和潜在并发症。

此外，这组疾病由不同且复杂的遗传和表观遗传缺陷引起，因此对于患者及其家人和医生来说，建立正确的分子诊断可能既困难又耗时。迫切需要聚集力量和患者队列，以实施登记，提高对疾病自然史的认识，更好地了解这些临床异质性但仍密切相关的疾病之间的联系，此外，研发新的治疗方法。

本文以已发表的证据和专家意见为基础，是关于PHP及相关疾病诊断和治疗的第一份国际共识声明。这67项推荐适用于所有有临床诊断的患者，独立于分子诊断。然而，在一些患者中，识别潜在的遗传或表观遗传缺陷可能有助于临床医生寻找特定的临床表现，并进行相应的适当治疗。大多数情况下需要多学科方法，表1总结了主要干预措施及其时间。

鉴于缺乏强有力的循证数据，特别是在这些患者的管理方面，迫切需要国际合作和着眼于自然史、疾病分类和治疗结果的长期临床试验。

完整版指南下载链接：http://guide.medlive.cn/guideline/15877

译者介绍

陈康医生

●中国人民解放军总医院内分泌科副主任医师、医学博士

●主要从事内分泌代谢疾病的临床和基础研究工作

●参与国家重大科技专项、国家863计划课题等基金项目多项

●目前兼任中华医学会内分泌学分会青年委员会副主任委员、高尿酸学组委员

●北京医师协会内分泌代谢医师分会理事，北京医学会糖尿病分会青年委员